李楠，王莉英

惡性黑色素瘤是一種罕見的發(fā)生于皮膚和黏膜的惡性腫瘤，約占所有癌癥的1%，其中皮膚是惡性黑色素瘤最好發(fā)的部位，原發(fā)于女性生殖道惡性黑色素瘤很少見，占所有黏膜黑色素瘤的3%～7%[1]，原發(fā)性宮頸惡性黑色素瘤則更為罕見，僅占生殖道惡性黑色素瘤的3%～9%，且復(fù)發(fā)率高、生存率低、易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。目前相關(guān)文獻(xiàn)多為病例報(bào)道，國內(nèi)外關(guān)于其治療尚缺乏指南及共識。本研究通過對2013 年1月—2019 年12 月就診于鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（我院）的13 例宮頸惡性黑色素瘤患者的治療及生存情況進(jìn)行分析，為其診治提供一定經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2013 年1 月—2019 年12 月我院收治的經(jīng)病理確診為原發(fā)性宮頸惡性黑色素瘤的13 例患者的病例資料。

1.2 診斷患者治療前均行陰道鏡檢查及宮頸組織活檢，病理切片經(jīng)高年資病理科醫(yī)師閱片，其中4 例（30.8%）初始診斷為低分化癌，經(jīng)進(jìn)一步免疫組織化學(xué)染色后確診宮頸惡性黑色素瘤。

1.3 治療方案根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）2018 版宮頸癌分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，ⅠA～ⅡA 期患者行手術(shù)治療，手術(shù)治療方式為廣泛子宮切除術(shù)（即根治性子宮切除術(shù)）+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后觀察或輔助化療、免疫治療，化療主要以達(dá)卡巴嗪聯(lián)合順鉑或卡鉑靜脈化療，療程為3～6 個(gè)周期。對于ⅡB 期及以上分期不能手術(shù)者給予放療、化療、靶向治療及免疫治療等綜合治療。免疫治療采用抗程序性死亡1（programmed death-1，PD-1）單克隆抗體進(jìn)行治療，每2～3 周1 次。靶向治療主要以抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗等）為主，單用或聯(lián)合化療、免疫治療同期進(jìn)行。

1.4 觀察指標(biāo)記錄患者發(fā)病年齡、是否絕經(jīng)、初始診斷、臨床癥狀、臨床分期、腫瘤大小、宮頸浸潤深度、淋巴脈管間隙浸潤（lymph vascular space involvement，LVSI）情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和采取的治療方式等。

1.5 隨訪隨訪時(shí)間從確診日期開始，至患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡，所有患者治療結(jié)束后2 年內(nèi)每3 個(gè)月隨訪1 次，第3年開始每6 個(gè)月隨訪1 次，隨訪內(nèi)容包括：患者一般情況、有無癥狀及體征、治療狀況及生存狀態(tài)，并進(jìn)行人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）、宮頸液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查以及彩色超聲、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/CT 等影像學(xué)檢查。隨訪截至2021 年9 月。

2 結(jié)果

2.1 13例患者的臨床特征13 例患者年齡30～64歲，平均年齡（51.1±10.8）歲，F(xiàn)IGO 2018 版分期Ⅰ期4 例，Ⅱ期3 例，Ⅲ期1 例，Ⅳ期5 例。11 例（84.6%）患者主要癥狀為陰道出血，1 例（7.6%）無明顯癥狀，為體檢發(fā)現(xiàn)，1 例（7.6%）有消化系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者主要表現(xiàn)為納差。9 例（69.2%）患者初始病理診斷為惡性黑色素瘤，4 例（30.8%）患者初始診斷為低分化癌，后經(jīng)手術(shù)或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)穿刺，并進(jìn)一步免疫組織化學(xué)染色后明確診斷。8 例（61.5%）患者就診時(shí)已絕經(jīng)，5 例（38.5%）患者尚未絕經(jīng)。見表1。

表1 13 例患者的臨床特征

2.2 13例患者的治療及隨訪情況中位隨訪時(shí)間12 個(gè)月（7～84 個(gè)月）。13 例患者中，6 例（46.1%）患者為ⅠA～ⅡA 期，均接受根治性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中2 例患者（例5 和例6）僅觀察，3例患者（例1、例2、例4）術(shù)后接受化療，1 例患者（例3）接受化療+PD-1 單抗治療。其中5 例（83.3%）復(fù)發(fā)，1 例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移至外陰及尿道口，其余均為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包括肺、胃、骨、肝及腰大肌。2 例ⅡB～Ⅲ期患者（例7 和例8）及2 例Ⅳ期患者（例9 和例13）接受了盆腔放療+化療。其余3 例Ⅳ期患者（例10、例11、例12）接受了化療聯(lián)合免疫治療、靶向治療或轉(zhuǎn)移部位放療等綜合治療。截至末次隨訪，12 例（92.3%）患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)或病情進(jìn)展，1 例（7.7%）患者接受根治性手術(shù)達(dá)到完全緩解，病情穩(wěn)定。見表2。

表2 13 例患者的治療及隨訪情況

2.3 生存預(yù)后分析截至末次隨訪，9 例患者死亡，其中Ⅰ期3 例，Ⅱ期2 例，Ⅲ期1 例，Ⅳ期3 例，均死于轉(zhuǎn)移引起的多臟器功能衰竭。3 例（例3、例11、例13）存活但合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1 例（例6）存活未復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，該患者為ⅡA1 期，接受根治性手術(shù)治療。13例患者，中位總生存期38 個(gè)月。生存時(shí)間超過2 年者均為ⅠA～ⅡA 期接受手術(shù)治療的患者。

3 討論

3.1 臨床表現(xiàn)及診斷原發(fā)性宮頸惡性黑色素瘤較為罕見，好發(fā)于絕經(jīng)后女性，患者中位年齡59（34～81）歲[3]。臨床表現(xiàn)與其他宮頸惡性腫瘤類似，主要為陰道出血和異常分泌物。約0.4%～27.5%的宮頸惡性黑色素瘤患者的腫瘤細(xì)胞中未檢測到黑色素顆粒[4]，當(dāng)腫瘤細(xì)胞或周圍間質(zhì)缺乏色素時(shí)，診斷較為困難，易誤診，需要借助免疫組織化學(xué)染色方法協(xié)助診斷，HMB-45、黑色素A（Melan-A）、S-100 是重要的免疫組織化學(xué)指標(biāo)。S-100 敏感度較高，94%～100%和轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者表現(xiàn)出一定程度的陽性表達(dá)；HMB-45 特異度高，但敏感度僅60%～80%；S-100、HMB45、Melan-A 聯(lián)合應(yīng)用可提高診斷準(zhǔn)確性[5]。在本研究的13 例患者中，11 例就診時(shí)的臨床表現(xiàn)為陰道出血；4 例患者初始病理診斷為低分化癌，后經(jīng)進(jìn)一步取材活檢及免疫組織化學(xué)染色后確診。

3.2 治療因原發(fā)性宮頸惡性黑色素瘤較為罕見，目前相關(guān)文獻(xiàn)多為病案報(bào)道或回顧性分析，尚無統(tǒng)一的治療方案，大多參考皮膚惡性黑色素瘤的治療經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)行綜合治療。手術(shù)治療是ⅠA～ⅡA 期宮頸惡性黑色素瘤的主要治療方式，手術(shù)方式常選擇根治性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。建議切除范圍至少距腫瘤邊緣2 cm。Yuan 等[6]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性宮頸惡性黑色素瘤手術(shù)組患者的平均生存時(shí)間顯著長于未手術(shù)組（47.9 個(gè)月vs.7.75 個(gè)月，P=0.047），接受根治性子宮切除術(shù)的患者比接受全子宮切除術(shù)的患者生存期更長（66.8 個(gè)月vs.19.5 個(gè)月，P=0.016）。本研究也發(fā)現(xiàn)，生存時(shí)間超過2 年的患者均為早期接受根治性子宮切除術(shù)的患者?；熞渤１挥糜趯m頸惡性黑色素瘤術(shù)后輔助治療或無法手術(shù)及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的治療，但化療的療效仍存在爭議。目前常用的化療方案多是參考皮膚惡性黑色素瘤的化療方案，達(dá)卡巴嗪單藥是使用最廣泛的藥物，在15%～20%的病例中有效[7]。但有研究表明，與達(dá)卡巴嗪單藥相比，聯(lián)合用藥方案（順鉑+長春地辛+達(dá)卡巴嗪）并沒有明顯的生存優(yōu)勢[8]，提示化療在宮頸惡性黑色素瘤治療中的作用是有限的。由于黑色素瘤被認(rèn)為是一種射線抵抗的腫瘤，在宮頸原發(fā)惡性黑色素瘤中，放療的作用和療效尚未得到很好的證實(shí)。在少數(shù)病例報(bào)道中，放療被用作輔助、新輔助和姑息治療[9]。當(dāng)手術(shù)切除不滿意、宮旁浸潤或盆腔淋巴結(jié)受累時(shí)，可考慮輔助盆腔放療，外照射或腔內(nèi)照射可用于不能進(jìn)行根治性手術(shù)的患者的治療。

隨著免疫治療及靶向治療研究的深入，其在惡性黑色素瘤中的應(yīng)用也越來越多。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，納武單抗（Nivolumab，抗PD-1 單克隆抗體）單藥或聯(lián)合伊匹單抗[Ipilimumab，抗細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）單克隆抗體]在黏膜惡性黑色素瘤的治療中效果良好[10-12]。與化療組（卡鉑、氟莫司汀、達(dá)卡巴嗪或替莫唑胺）相比，免疫治療組[接受伊匹單抗、納武單抗或帕博利珠單抗（Pembrolizumab）治療]的中位總生存期顯著延長（15.97 個(gè)月vs.8.82個(gè)月，HR=0.62，95%CI：0.43～0.91，P=0.014）[11]；納武單抗單藥與納武單抗聯(lián)合伊匹單抗的客觀緩解率分別為23.3%及37.1%[12]。提示免疫治療，尤其是雙靶點(diǎn)聯(lián)合免疫治療，能夠使惡性黑色素瘤患者取得生存獲益。除此之外，免疫治療聯(lián)合抗血管靶向治療也取得了一定效果，在一項(xiàng)ⅠB 期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，特瑞普利單抗（Toripalimab，抗PD-1 單克隆抗體）聯(lián)合阿西替尼（血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑）在未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性黏膜黑色素瘤患者中客觀緩解率為48.3%（14/29），中位無進(jìn)展生存期為7.5 個(gè)月[13]。但免疫及靶向治療宮頸惡性黑色素瘤的大樣本臨床研究尚少見報(bào)道。在我院診治的13 例宮頸惡性黑色素瘤患者中，有4 例患者接受免疫治療和（或）靶向治療，2 例死亡，2 例仍存活，但因樣本量小，且3 例為晚期患者，其療效仍待進(jìn)一步大樣本研究加以驗(yàn)證。

3.3 預(yù)后原發(fā)性宮頸惡性黑色素瘤的臨床結(jié)局較差，患者的5 年總生存率約為10%，約87.5%的患者在確診后3 年內(nèi)死亡[14]。Sun 等[15]通過回顧性分析指出，宮頸惡性黑色素瘤預(yù)后的主要影響因素是診斷時(shí)的FIGO 分期。本研究也發(fā)現(xiàn)，生存時(shí)間超過2年的患者均為接受手術(shù)治療的FIGOⅠA～ⅡA 期患者，與上述觀點(diǎn)相符。

綜上所述，原發(fā)性宮頸惡性黑色素瘤是一種較為罕見但惡性程度極高的腫瘤，預(yù)后差，易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。由于病例數(shù)較少，其治療方案仍存在爭議。宮頸惡性黑色素瘤的主要預(yù)后影響因素是診斷時(shí)的FIGO 分期。手術(shù)是早期患者的主要治療方式，化療、免疫及靶向治療的綜合治療方法可能是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和不可切除患者的選擇。