朱小美 陳思遠(yuǎn) 黃長(zhǎng)征 劉冬先 夏 穎

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院皮膚科，武漢，430030；2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院皮膚科，武漢，430022

嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)是一種以彌漫性壞死性血管炎伴血管外嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫形成為特征的風(fēng)濕免疫性疾病，臨床少見，40%～81%的患者出現(xiàn)皮膚損害，14%的患者以皮膚損害為首發(fā)表現(xiàn)。我科診治1例以皮損為主訴就診的患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料患者，女，29歲。因反復(fù)咳嗽、胸悶2年，頭面、手足散在血皰樣丘疹、結(jié)節(jié)3天，部分皮疹疼痛明顯。于2021年7月7日就診于我科門診。既往史：有哮喘、過敏性鼻炎病史，青霉素皮試陽(yáng)性，對(duì)塵螨過敏。體格檢查：雙肺散在濕羅音，其他各系統(tǒng)檢查均正常。皮膚科檢查：頭面部、手足散在綠豆至花生大丘疹、結(jié)節(jié)，質(zhì)地稍硬，浸潤(rùn)明顯，表面可見紫癜樣改變，部分皮損破潰結(jié)痂，足背部分皮損呈靶型(圖1)。

圖1 1a:頭面部丘疹、結(jié)節(jié)，表面可見紫癜樣改變;1b:足背部分皮損呈靶型 圖2 2a:治療前，雙肺彌漫斑片影，沿氣管血管束分支分布;2b:治療后，雙肺斑片影較前明顯吸收好轉(zhuǎn) 圖3 3a:下頜皮損組織病理示血管及附屬器周圍可見大量以嗜酸粒細(xì)胞、組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，×200);3b:足背皮損組織病理示血管纖維素樣變性，血管壁內(nèi)可見嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，大量紅細(xì)胞外溢(HE，×200)

輔助檢查：血常規(guī)示嗜酸粒細(xì)胞0.83×109/L，嗜酸粒細(xì)胞(%)18.9 %；總IgE 777.00 IU/mL(正常值≤100IU/mL)；風(fēng)濕全套、抗髓氧化物酶抗體(anti-MPO)、核周型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(p-ANCA)、胞質(zhì)型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(c-ANCA)陰性；尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、血沉、輸血前八項(xiàng)、凝血功能未見明顯異常。胸部CT示：雙肺彌漫斑片影，沿氣管血管束分支分布(圖2a)。心電圖、心臟彩超檢查未見明顯異常。

下頜皮損組織病理示：表皮輕度增生伴局灶性海綿水腫，真皮全層毛細(xì)血管擴(kuò)張、充血，血管及附屬器周圍可見大量以嗜酸粒細(xì)胞、組織細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，未見明顯血管纖維素樣變性，可見紅細(xì)胞外溢。足背皮損組織病理檢查：表皮輕度增生伴局灶性海綿水腫，真皮全層血管周圍可見中等量以嗜酸粒細(xì)胞、組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，部分血管纖維素樣變性，血管壁內(nèi)可見嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，大量紅細(xì)胞外溢(圖3)。

診斷：EGPA。治療：入院后予地塞米松10 mg靜脈滴注治療，同時(shí)配合擴(kuò)張支氣管、護(hù)胃、補(bǔ)鈣、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。治療3天后面部、手足皮疹無(wú)明顯進(jìn)展，結(jié)節(jié)浸潤(rùn)程度減輕，質(zhì)地較前變軟，部分皮疹顏色變暗。治療10天后，部分皮損結(jié)痂脫落，遺留輕度紅斑，將地塞米松改為甲潑尼龍片40 mg/日。出院后甲潑尼龍片規(guī)律減量，1個(gè)半月后復(fù)查絕大部分皮疹消退，僅手足可見少許紅斑。復(fù)查肺部CT雙肺斑片影較前明顯吸收好轉(zhuǎn)(圖2b)。規(guī)律隨訪，患者病情穩(wěn)定，無(wú)新發(fā)皮損。

討論嗜酸性肉芽腫性多血管炎1951年首先由病理學(xué)家Churg和Straus命名為Churg-Strauss綜合征，2012年更名為EGPA，是一種以彌漫性壞死性血管炎伴血管外嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫形成為特征的風(fēng)濕免疫性疾病[1]。發(fā)病年齡多為40～60歲，發(fā)病率約為0.5～6.8/106，無(wú)明顯性別差異、家族聚集性及種族傾向性，屬于少見病、疑難病，臨床表現(xiàn)隱匿且復(fù)雜，易誤診、漏診[2]。

EGPA 病因不明，可能與環(huán)境、遺傳和免疫等因素相關(guān)。目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要為 ANCA介導(dǎo)的血管壁損傷和嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)介導(dǎo)的損傷。臨床上30%～50%的EGPA病例ANCA陽(yáng)性，根據(jù)患者ANCA陽(yáng)性與否，將EGPA分為血管炎型(ANCA陽(yáng)性)以及非血管炎型(ANCA陰性)[3]。血管炎型EGPA 以腎臟受累為主，還可出現(xiàn)紫癜、肺泡出血、鼻竇炎等，周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率較高；而非血管炎型的EGPA以肺部受累為主，心臟受累(如心包炎和心肌病)、胸腔積液和發(fā)熱的發(fā)生率更高[4]。

EGPA自然病程可分為前驅(qū)期、嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)期和血管炎期。前驅(qū)階段以哮喘為主要表現(xiàn)；隨著疾病進(jìn)展, 進(jìn)入組織嗜酸粒細(xì)胞的器官浸潤(rùn)階段, 患者會(huì)出現(xiàn)肺、心臟和胃腸道嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，表現(xiàn)為非固定性的肺部陰影、心肌受累、腹痛或消化道出血甚至穿孔。血管炎階段最常見的表現(xiàn)為多發(fā)性單神經(jīng)炎, 腎臟和皮膚受累也出現(xiàn)在這個(gè)階段。值得注意的是，疾病分期沒有明顯的界限，患者可同時(shí)出現(xiàn)喘息、嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)和血管炎的表現(xiàn)[1]。40%～81%的EGPA患者出現(xiàn)皮膚損害，14%的患者以皮膚損害為首發(fā)表現(xiàn)。最常見的皮疹類型是四肢可觸及性紫癜，發(fā)生于一半左右的皮膚受累患者，其次是蕁麻疹，發(fā)生在12%～31%的患者中。其他皮疹類型包括丘疹、結(jié)節(jié)、潰瘍、大皰、無(wú)菌膿皰、皮膚毛細(xì)血管血管栓塞、網(wǎng)狀青斑、以及雷諾現(xiàn)象[5,6]。盡管EGPA在兒童中發(fā)病率較低，64%的兒童EGPA患者伴有皮膚表現(xiàn)。與成人相同，可觸及性紫癜是最常見的皮疹類型，發(fā)生在近52%的患兒中，13.8%的患兒表現(xiàn)為蕁麻疹，其他常見皮疹類型包括斑疹、丘疹、斑丘疹[7]。有研究表明紫癜的存在與EGPA伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)評(píng)分(birmingham vasculitis activity score，BVAS)顯著相關(guān)，說明皮膚病變反映了 EGPA 的疾病高活動(dòng)性[3]。

EGPA的診斷目前多采用1990年美國(guó)類風(fēng)濕學(xué)會(huì)制定的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：(1)哮喘；(2)外周血嗜酸粒細(xì)胞分類計(jì)數(shù)>10%；(3)單發(fā)性或多發(fā)性神經(jīng)病變；(4)副鼻竇病變；(5)X線顯示肺內(nèi)游走性浸潤(rùn)影；(6)組織活檢證實(shí)有血管外嗜酸粒細(xì)胞增多性浸潤(rùn)。6條中符合4條可確診EGPA。該診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感度為85%，特異度為99.7%。盡管皮膚受累發(fā)生率很高，但是由于皮膚形態(tài)多種多樣且通常缺乏特異性，很難從形態(tài)上與其他類型血管炎鑒別，因此并未列入上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而皮膚相較于其他器官更易獲得組織病理學(xué)標(biāo)本，可為該病的診斷提供有效的信息[9]。EGPA的3種典型病理特征為壞死性血管炎、伴周圍組織嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)和血管外肉芽腫。EGPA病理改變通常是階段性的，病理表現(xiàn)與活檢部位和疾病取材時(shí)期有關(guān)，故3種典型病理特征很難同時(shí)存在于同一活檢組織標(biāo)本。目前組織病理診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定必須有血管外嗜酸粒細(xì)胞的證據(jù)，然而研究證明僅在58%的皮損組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，約在67%的標(biāo)本中伴有血管炎表現(xiàn)，16%的標(biāo)本中伴有血管外肉芽腫表現(xiàn)[5]。因此有學(xué)者建議，在符合EGPA臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的情況下，血管炎和血管外肉芽腫形成也可作為組織病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，從而避免延誤診斷[7]。EGPA尚需要與其他血管炎相鑒別[4]：(1)肉芽腫性多血管炎：既往稱為韋格納肉芽腫，是一種壞死性肉芽腫性血管炎，上下呼吸道及腎臟最易受累。該病無(wú)喘息樣癥狀，外周血嗜酸粒細(xì)胞增高不明顯，實(shí)驗(yàn)室檢查c-ANCA和(或)抗 PR3-ANCA陽(yáng)性；(2)顯微鏡下多血管炎：主要累及小血管的系統(tǒng)性壞死性血管炎，可侵犯腎臟、皮膚和肺等臟器。該病亦無(wú)明顯喘息癥狀，外周血嗜酸粒細(xì)胞無(wú)明顯增高，p-ANCA 和(或)抗 MPO-ANCA 陽(yáng)性，組織病理無(wú)嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)和肉芽腫病變；(3)結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎：是一種累及中、小動(dòng)脈的壞死性血管炎，多以皮疹和周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害為主，無(wú)哮喘的典型臨床表現(xiàn)。外周血嗜酸粒細(xì)胞比例增高不明顯，ANCA陰性，病理活檢以非肉芽腫性血管炎表現(xiàn)為主。本例患者有哮喘、外周血嗜酸粒細(xì)胞分類計(jì)數(shù)>10%、肺部CT顯示肺內(nèi)游走性浸潤(rùn)影、組織活檢證實(shí)有血管外嗜酸粒細(xì)胞增多性浸潤(rùn)，故EGPA的診斷明確。

EGPA患者的預(yù)后與最初治療方案相關(guān)，現(xiàn)多采用5因素評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(five-factor score,FFS)來評(píng)估[10]：(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累；(2)消化道受累；(3)心肌受累；(4)24 h蛋白尿>1 g；(5)腎功能不全(血肌酐>140 μmol/L)。以上5條標(biāo)準(zhǔn)中每符合 1條計(jì)1 分?；颊邿o(wú)以上危險(xiǎn)因素(FFs=0)時(shí)，可予以糖皮質(zhì)激素治療，劑量一般為(1～2)mg/kg·d；當(dāng)FFS≥l時(shí)，可使用糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑治療，在病情緩解后的維持期治療可以選用免疫抑制劑如硫唑嘌呤、霉酚酸脂、甲氨蝶呤等[1]。全球 EGPA 診治專家共識(shí)推薦的治療時(shí)間為疾病達(dá)到緩解后至少24個(gè)月[4]。

EGPA預(yù)后相對(duì)較差，復(fù)發(fā)率為30%～40%，死亡率為5%～10%[3]，預(yù)后取決于是否得到早期診斷和及時(shí)治療。然而，由于目前缺乏可靠的生物標(biāo)志物，EGPA的診斷需要在綜合考慮臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行，從發(fā)病起平均有5～24天的延遲。本例患者首先因血管炎樣皮疹就診于皮膚科，提示我們?cè)谘苎讟悠ふ詈喜⑾颊咧袘?yīng)重點(diǎn)篩查有無(wú)EGPA的可能。