李毓芬 姜祎群

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院皮膚病醫(yī)院病理科，南京，210042

無肌病性皮肌炎(amyopathic dermatomyositis，ADM)是一種有皮肌炎(dermatomyositis，DM)的典型皮損表現(xiàn)，而不伴近端肌無力及臨床肌炎的證據(jù)(如血清肌酶、肌電圖、肌肉活檢等)，并持續(xù)6個月或以上的特殊類型皮肌炎。若肌肉輕度受累，僅表現(xiàn)為亞臨床肌炎，則稱為微肌病性皮肌炎(hypomyopathic dermatomyositis，HDM)。臨床中，常將無肌病性皮肌炎與微肌病性皮肌炎合稱臨床無肌病性皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis，CADM)。既往研究顯示，CADM的發(fā)病率約為2.08/106人，占所有DM病例的10%～20%，發(fā)病年齡有5～15歲及45～60歲兩個高峰[1]，男女發(fā)病比例大約1∶3，僅有皮膚表現(xiàn)的CADM患者經(jīng)長期隨訪后轉(zhuǎn)化成典型DM的患者相對較少[2]。盡管CADM的發(fā)病機制仍不清楚，但一些因素已被證明與之有關(guān)：如MHC多態(tài)性、表觀遺傳修飾[3]、Ⅰ型干擾素信號通路[4]、肌炎特異性自身抗體、環(huán)境因素[5]及某些食物藥物等[6]。CADM皮損表現(xiàn)多樣，且缺乏肌炎表現(xiàn)，常與皮膚型紅斑狼瘡、玫瑰痤瘡、光敏性皮炎等難以鑒別。在2017年EULAR/ACR制定的特發(fā)性炎癥性肌病(idiopathic inflammatory myopathies, IIM)標準[7]中，皮疹變量包括Gottron丘疹、Gottron征、眶周紫紅斑，雖診斷敏感性較以前標準提高，但仍有近25%的CADM患者可能漏診，建議加入皮膚活檢等作為診斷條件。本文就CADM臨床及預(yù)后相關(guān)特征作一綜述，希望提高臨床醫(yī)生對該病的認識，降低漏診、誤診率。

1 CADM皮損特征與預(yù)后

抗黑素瘤分化相關(guān)基因(anti-melanoma differ-entiation-associatedgene 5, MDA5)抗體陽性CADM患者皮損具有一定特征性：如皮膚潰瘍、伴或不伴疼痛的手掌丘疹(反Gottron丘疹)發(fā)生概率高。此類皮膚潰瘍通常表現(xiàn)為Gottron丘疹部位的深在性疼痛性潰瘍，由血管炎導(dǎo)致，也可發(fā)生在膝蓋、肘部Gottron征的基礎(chǔ)上或肢端部位，且抗體水平高低與潰瘍嚴重程度相關(guān)。此外，一些特異性較低的皮損如口腔潰瘍、脂膜炎、彌漫性脫發(fā)、機械手等也被報道與抗MDA5抗體有關(guān)[8]。除局部皮損可能導(dǎo)致的嚴重后果外，皮膚科醫(yī)生在觀察到上述皮損時應(yīng)警惕并存間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease, ILD)尤其是快速進展性間質(zhì)性肺病(rapidly progressive interstitial lung disease, RP-ILD)可能。近年來一種命名為“脂溢性皮炎樣皮肌炎”的特殊亞型逐漸引起關(guān)注[9]，由于皮損表現(xiàn)輕微，僅為面部脂溢部位的輕度紅斑脫屑，通常容易誤診，患者也可同時伴有其他DM典型皮損，此類患者通常沒有肌肉受累，且抗MDA5抗體陽性率高。

抗小泛素樣修飾物活化酶(SAE)抗體患者最初在CADM患者中被發(fā)現(xiàn)，這些患者最終均進展為DM，其吞咽困難發(fā)生率高，但ILD發(fā)病率低。近年來研究發(fā)現(xiàn)[10]，被稱為“翼狀征”的分布在除肩胛下緣以外的肩腰部紅斑，可能與抗SAE抗體有關(guān)。Ge等[11]人對394名IIM患者進行研究，發(fā)現(xiàn)僅3%的患者抗SAE抗體陽性，其特征為彌漫性暗紅或色素樣皮損，有輕微肌無力表現(xiàn)，易進展為吞咽困難，免疫抑制療效佳。

有研究顯示[12]抗TIF-1γ抗體陽性患者常有特征性皮膚表現(xiàn)，除常見的與日光暴露有關(guān)的“V字征”、“披肩征”、“向陽征”外，還包括手掌角化過度丘疹、銀屑病樣皮損以及色素減退和毛細血管擴張斑(又稱“紅白相間斑”)等，紅皮病、鞭狀紅斑、大皰樣皮損也有報道。既往認為甲周紅斑在DM患者中與患惡性腫瘤風險增高有關(guān)，但在Galimberti等[13]對44例CADM患者進行的回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，有甲周紅斑特征的CADM患者均未發(fā)生惡性腫瘤，提示甲周紅斑似乎是CADM患者預(yù)防惡性腫瘤發(fā)生的保護因素。

2 CADM合并間質(zhì)性肺病與預(yù)后

ILD是CADM相關(guān)重要并發(fā)癥，常規(guī)胸片診斷ILD價值有限，高分辨率CT(HRCT)可直觀反映ILD的受累范圍及程度，動態(tài)檢測疾病進程，還可提示患者是否合并縱膈氣腫等提示預(yù)后不良的并存癥。Lian等[14]提出國際首個CADM-ILD死亡風險預(yù)測相關(guān)模型(FLAIR模型)，通過鐵蛋白、乳酸脫氫酶、HRCT影像學評分、RP-ILD將患者分為低中高三個風險組。Ikeda等[15]針對64例日本IIM患者的回顧性隊列研究顯示，ILD總發(fā)病率為60%，其中PM、DM、CADM患者ILD發(fā)病率分別為48%、46%、100%，經(jīng)過48個月的長期隨訪，隊列中無PM患者死亡，50%的DM患者死于ILD，而高達80%的CADM患者在90天內(nèi)死于RP-ILD，其抗MDA5抗體均為陽性。需要注意，Gan等[16]在對108例CADM患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，超過80%的患者被診斷為ILD，但其中20%的患者最初并沒有呼吸道癥狀，是經(jīng)HRCT篩查出的無癥狀I(lǐng)LD，提示我們對于CADM患者，即使無呼吸道癥狀，仍有必要行胸部HRCT檢查明確患者肺部情況。

3 CADM合并惡性腫瘤與預(yù)后

Leatham等[17]基于美國400例DM患者的回顧性隊列研究認為，CADM患者患惡性腫瘤的可能性約為12%，惡性腫瘤發(fā)病率以第1年最高，和經(jīng)典DM患者患惡性腫瘤的風險沒有統(tǒng)計學差異。最常報道的與CADM相關(guān)的惡性腫瘤為乳腺癌、肺癌和卵巢癌[18]，而在典型DM中，肺癌、鼻咽癌、卵巢癌是三種最常見惡性腫瘤。對于亞洲人群，應(yīng)特別注意耳、鼻、喉、肺部腫瘤的篩查。有病例報道[19]對患有炎性乳腺癌的CADM患者進行新輔助化療后，皮損癥狀消退，后經(jīng)全乳切除術(shù)，腫瘤及皮損均未復(fù)發(fā)，因此猜測CADM患者的皮損可能是一種副腫瘤現(xiàn)象，可隨腫瘤的消退而自發(fā)緩解。

4 與CADM預(yù)后相關(guān)實驗室檢查

對于缺乏肌炎表現(xiàn)的CADM患者，肌炎特異性自身抗體(myositis specific autoantibodies，MSAs)的檢測可輔助診斷、鑒別不同疾病表型、預(yù)測并發(fā)癥及預(yù)后、提供治療策略等。

4.1 抗MDA5抗體 抗MDA5抗體因?qū)ADM具有高度特異性，也被稱為抗CADM-140抗體，主要見于成年型CADM患者，也見于一些典型DM患者。日本一項多中心樣本研究顯示[20]：抗MDA5抗體在CADM患者中陽性率為66.2%，在DM中為9.6%。而在美國的CADM和DM患者中[21]，抗MDA5抗體的陽性率相似。這種差別提示抗MDA5抗體陽性患者的臨床特征存在種族和/或地理差異，可能由遺傳或者環(huán)境因素所致。

此外，抗MDA5抗體滴度可能與臨床ILD活動性相關(guān)。Mashushita等[22]通過檢測12例CADM患者治療前后抗體水平的變化，發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后抗體滴度可下降甚至轉(zhuǎn)陰，升高則預(yù)示疾病復(fù)發(fā)，動態(tài)檢測抗體滴度有助于判斷臨床ILD進展或緩解情況。但Yoshiyuki等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，無論最終存活與否，大多數(shù)患者經(jīng)治療后抗MDA5抗體滴度均降低，因此抗MDA5抗體滴度降低并不一定是治療有效的標志物。

值得深究的是，部分抗MDA5抗體陽性CADM患者并未出現(xiàn)ILD改變。Chen等[24]進一步研究發(fā)現(xiàn)，血清抗MDA5抗體主要以IgA和IgG形式存在，但只有IgG1和IgG4亞型抗MDA5抗體陽性CADM患者表現(xiàn)出更高死亡率，二者未來或可成為判斷CADM相關(guān)ILD患者預(yù)后因素。

4.2 抗轉(zhuǎn)錄中介因子1(anti-transcriptional intermediary factor1，TIF-1)抗體 TIF-1是三結(jié)構(gòu)域蛋白TRIM超家族成員蛋白，針對該抗原產(chǎn)生的抗體主要分為抗TIF-1α、抗TIF-1β和抗TIF-1γ抗體。Fujumito等[25]研究發(fā)現(xiàn)，抗TIF-1γ抗體陽性老年DM患者惡性腫瘤和肌無力癥狀發(fā)病率較高，而該抗體陽性的年輕患者惡性腫瘤發(fā)病率較低，且更有可能診斷為CADM。這與夏立群等[26]研究發(fā)現(xiàn)類似，抗TIF1-1γ抗體陽性與成人DM患者惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān)，而與成人CADM患者惡性腫瘤發(fā)生無關(guān)。Hayakawa等[27]研究發(fā)現(xiàn)，7例僅抗TIF-1β抗體陽性DM患者表現(xiàn)為沒有或僅有輕度肌肉受累，且無肺部受累，建議將抗TIF1β抗體作為一種與CADM相關(guān)的MSA。

4.3 抗氨基酰tRNA合成酶(anti-aminoacyl-tRNA synthetase，ARS)抗體 抗ARS抗體主要包括抗Jo-1、PL-7、PL-12、EJ、OJ、KS抗體等，其中最常見的是抗Jo-1抗體，占60%～80%。這些抗體與抗合成酶綜合征高度相關(guān)，表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病、機械手、雷諾現(xiàn)象等。Gan等[16]研究發(fā)現(xiàn)，抗Jo-1抗體、抗PL-7抗體陽性的CADM患者通常表現(xiàn)為緩慢進展型ILD。Liu等[28]的回顧性隊列研究結(jié)果顯示在51例抗EJ抗體陽性的IIM患者中有41%的患者被診斷為CADM，未來或可成為CADM的血清特異性抗體。

4.4 其他可能與預(yù)后有關(guān)的血清學檢查 Zhu等[29]通過對41例中國的無惡性腫瘤CADM患者臨床特征進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)最終進展為RP-ILD的患者中有88%的患者血清癌胚抗原(CEA)水平升高，得出血清癌胚抗原水平升高可作為CADM患者發(fā)展為RP-ILD的獨立危險因素。而Gan等[16]對收集到的108例CADM患者臨床數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)伴有ILD的患者細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)明顯高于不伴ILD的患者，證實了CYFRA21-1升高是CADM患者并發(fā)ILD的危險因素。Gan等還發(fā)現(xiàn)除癌胚抗原外，神經(jīng)元特異性烯醇化酶的升高也提示患者發(fā)展為急性或亞急性間質(zhì)性肺病可能性大。血清IL-15[30]、YKL-40水平[31]、CD4+CXCR4+T細胞百分比[32]等也可能提示CADM-ILD的疾病狀態(tài)并有助于預(yù)測預(yù)后。合并其它自身抗體對CADM-ILD患者的臨床進程也可能有影響。Xu等[33]研究發(fā)現(xiàn)，抗Ro52/SSA抗體在抗MDA5抗體陽性CADM-ILD患者中非常普遍，抗Ro52和抗MDA5抗體雙陽性與RP-ILD頻率增加和存活率降低有關(guān)。與該結(jié)論相反，Yamaguchi等[34]回顧性地分析了24例抗MDA5抗體陽性CADM患者臨床特征，發(fā)現(xiàn)合并抗核抗體、抗Ro52/SSA抗體等肌炎相關(guān)自身抗體陽性的患者具有更低的RP-ILD患病率，且對免疫抑制治療的反應(yīng)更敏感。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，越來越多的證據(jù)表明，CADM在皮損、間質(zhì)性肺病、惡性腫瘤、自身抗體等方面與經(jīng)典DM存在許多共性，但又有其獨特的預(yù)后特征，誤診可能使患者錯過篩查潛在的ILD和惡性腫瘤的機會。對于初次診斷的CADM患者，更應(yīng)該密切監(jiān)測患者肺部疾病進展情況，并根據(jù)性別、年齡、地域情況定期進行惡性腫瘤篩查，同時對患者是否具有肌炎表現(xiàn)進行持續(xù)隨訪和評估。皮損的治療通常采用三級療法，光保護、局部外用糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑以及系統(tǒng)治療。難治性CADM尚可考慮JAK抑制劑、生物制劑等新型藥物治療。若患者合并ILD或惡性腫瘤，建議積極風濕免疫科或腫瘤科就診。目前對于CADM的治療大多為病例報道或回顧性研究，尚需要進行更多研究指導(dǎo)臨床診療工作。