楊李樺 劉 蓮 夏林歡 李曉雪 蔣 獻(xiàn)

四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科，四川成都，610041

疣狀血管畸形(verrucous venous malformation，VVM)，原稱疣狀血管瘤，是一種少見(jiàn)的血管畸形，通常出生時(shí)皮損即出現(xiàn)，隨年齡增長(zhǎng)增厚，面積隨身體發(fā)育成比例增大，性別比例無(wú)明顯差異[1]，報(bào)道多為病例報(bào)道。皮損表現(xiàn)為邊界較清的不規(guī)則暗紅色斑塊，隨年齡增長(zhǎng)表皮角化逐漸加重，可伴有出血、破潰和繼發(fā)感染等。本病目前的首選治療方式為手術(shù)切除，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[2]。因此本研究回顧分析了本院10例VVM病例，并結(jié)合文獻(xiàn)資料分析本病的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、臨床表現(xiàn)、治療進(jìn)展等，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 本研究回顧性分析了2009年7月至2022年3月本科室就診的10例VVM患者，均經(jīng)組織病理活檢后確診。并采集了10例VVM患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)(包括：年齡、性別、發(fā)病年齡等)、臨床表現(xiàn)、臨床診斷、組織病理、治療及隨訪情況，進(jìn)行回顧性分析。

1.2 文獻(xiàn)資料 采用主題詞+自由詞的檢索策略，使用中文檢索詞“疣狀血管畸形、疣狀血管瘤”和“verrucous hemangiomas、verrucous venous malformation”等，檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中 2000-2022年間發(fā)表的相關(guān)中英文文獻(xiàn)，排除非中文或英文文獻(xiàn)、病例資料不完全以及可能重復(fù)的病例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均使用Microsoft excel，GraphPad prism進(jìn)行處理，數(shù)據(jù)保留小數(shù)點(diǎn)后兩位。

2 結(jié)果

2.1 收治患者情況

2.1.1 一般資料 10例VVM患者中男3例，女7例；年齡1～53歲，中位年齡為14.5歲。9例患者出生時(shí)即發(fā)病，1例患者3歲時(shí)出現(xiàn)皮損，均無(wú)明顯誘因，無(wú)家族史。

2.1.2 臨床表現(xiàn)及臨床診斷 皮損一般單側(cè)分布，以下肢為主(表1)。皮損表現(xiàn)為邊界不規(guī)則的暗紅或紫紅色斑塊，密集排列趨于融合，斑塊表面增厚粗糙呈疣狀，隨年齡增長(zhǎng)角化程度可加重、顏色逐漸加深；輕微外傷后容易出血和感染。9例患者皮損表現(xiàn)為不規(guī)則紫紅色斑塊，其中5例可見(jiàn)破潰、結(jié)痂；1例患者皮損表現(xiàn)為過(guò)度角化，表面粗糙堅(jiān)硬，沿肢體呈條帶狀分布并形成鎧甲樣外觀。其中1例下肢病例的病變范圍廣，呈匐行性擴(kuò)展，上至臀部，下至足踝(圖1)。

1a：患兒，男，1歲。左踝部紫紅色斑塊伴疣狀增生；1b：患者，女，39歲。右小腿紫紅色斑塊，呈匍行性，密集排列且趨于融合；1c：患者，男，53歲。右手背過(guò)度角化呈鎧甲樣；1d：患者，女，19歲。左上臂紫紅色不規(guī)則斑塊；1e：患者，女，15歲。右大腿內(nèi)側(cè)不規(guī)則紫紅色斑塊

2.1.3 組織病理 本研究納入患者均已完善皮膚病理活檢，10例患者病理組織主要表現(xiàn)為表皮角化過(guò)度、棘層不規(guī)則增生、乳頭瘤樣增生；真皮全層至皮下組織可見(jiàn)管徑大小不一、擴(kuò)張畸形的薄壁毛細(xì)血管樣和海綿狀血管，管腔高度擴(kuò)張并充滿紅細(xì)胞，以真皮乳頭層為著；腔壁有單層扁平內(nèi)皮細(xì)胞，細(xì)胞增生不明顯，皮下組織可見(jiàn)少量管腔較大的畸形血管(圖2)。

2a～2c：低倍鏡下可見(jiàn)表皮角化過(guò)度，真皮層可見(jiàn)大量管徑大小不一的擴(kuò)張血管，皮下組織可見(jiàn)少許擴(kuò)張血管(HE，×40)；2d：表皮高度增生并角化過(guò)度、棘層不規(guī)則增生，真皮層可見(jiàn)擴(kuò)張血管(HE，×100)；2e、2f：高倍鏡下可見(jiàn)擴(kuò)張畸形的薄壁毛細(xì)血管樣血管，腔壁有單層扁平內(nèi)皮細(xì)胞，管腔內(nèi)大量紅細(xì)胞存在(HE，2e:×100;2f:×400)

2.1.4 治療和隨訪 4例患者手術(shù)切除后隨訪無(wú)復(fù)發(fā)，其中，1例患者僅切除部分皮損，余皮損部位無(wú)明顯變化。1例患者外院使用冷凍治療，治療效果欠佳。6例患者皮損易破潰出血，其中2例運(yùn)動(dòng)后疼痛，2例有陣發(fā)瘙癢癥狀。5例患者由于癥狀較輕，僅臨床隨訪觀察(表1)。

表1 10例疣狀血管畸形患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息及臨床資料

2.2 文獻(xiàn)及臨床資料分析 本研究回顧分析了2000-2022年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的VVM病例共169例，包括本研究中的10例病例，共計(jì)納入179例VVM患者。其中男97(54.19%)例，女82(45.81%)例；年齡5個(gè)月至79歲，平均年齡為16.0歲。大多數(shù)患者出生時(shí)即發(fā)病，患者數(shù)為142(142/179，79.33%)例，10歲以前發(fā)病患者數(shù)為(171/179，95.53%)例。

常見(jiàn)受累部位是下肢(118/179，64.84%)，其次為上肢(46/179，25.27%)和軀干(16/179，8.79%)，頭頸(2/179，1.1%)，1例患者皮損遍布四肢、軀干、頭頸；38例患者伴有皮損破潰出血，34例伴疼痛，11例伴潰瘍，5例伴感染，3例伴瘙癢，3例伴腫脹感，3例伴局部不適感，2例伴軟組織肥大，2例伴皮溫升高，1例伴活動(dòng)功能障礙，1例伴輕微燒灼感，1例伴滲液，1例伴多汗。

97例(54.19%)患者選擇手術(shù)切除，術(shù)后5例復(fù)發(fā)，1例失訪；32例患者(17.88%)使用二氧化碳激光、氬激光、雙波長(zhǎng)脈沖染料激光/摻釹釔鋁石榴石激光等治療，療效欠佳；19例(10.62%)患者選擇了冷凍治療，效果欠佳；9例(5.03%)使用雷帕霉素、平陽(yáng)霉素、普萘洛爾、潑尼松或地奧司明，其中雷帕霉素可緩解出血、潰爛等癥狀，其余均無(wú)明確療效；3(1.12%)例患者選用電凝治療，1例1年后無(wú)復(fù)發(fā)，2例失訪；3(1.12%)例患者僅外用氫化可的松或表皮生長(zhǎng)因子，無(wú)明顯療效；1例(0.56%)患肢使用高頻電刀，半年內(nèi)未復(fù)發(fā)。15例患者拒絕手術(shù)或藥物治療，隨訪觀察皮損無(wú)明顯進(jìn)展或緩解。

3 討論

疣狀血管畸形，舊稱“疣狀血管瘤”，于1967年首次作為獨(dú)立病種被報(bào)道，主要以個(gè)案報(bào)道形式出現(xiàn)[3，4]。在2018年的ISSVA分類中，VVM歸為單純性靜脈畸形中少見(jiàn)的血管畸形[5]。通常出生時(shí)VVM皮損即出現(xiàn)，其面積隨身體發(fā)育成比例逐漸增大、厚度和大小隨年齡增長(zhǎng)增加，該病無(wú)遺傳性，患者的性別比例無(wú)明顯差異[6]。VVM的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與MAP3K3體細(xì)胞錯(cuò)義突變相關(guān)：Couto等[7]對(duì)6例患者行全外顯子測(cè)序，3例患者皮損組織中檢測(cè)出MAP3K3基因體細(xì)胞突變(NM_002401.3, c.1323C>G; NP_002392, p.Iso441Met)；Schmidt等[1]通過(guò)數(shù)字微滴PCR在6例患者中檢出3例MAP3K3基因體細(xì)胞突變。VVM無(wú)自限性，且病情通常隨年齡增長(zhǎng)加重，常有反復(fù)出血、疼痛等癥狀，嚴(yán)重影響患者的外貌和生活質(zhì)量，因此早期的診斷和治療是必要的。VVM的臨床表現(xiàn)常易于與局限性血管角皮瘤相混淆，然而局限性血管角皮瘤的病變主要位于表皮層和真皮淺層，然而VVM的病變累及表皮層、真皮全層及皮下組織[8]。

VVM的治療仍然有較多的難點(diǎn)，目前手術(shù)切除仍為一線治療選擇。但手術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，大面積皮損患者需要多期手術(shù)。肖莉等[2]研究中納入69例患者，其中18例為手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，12例由于皮損較大需行多期手術(shù)。另一項(xiàng)研究中的28例患者有8例手術(shù)后復(fù)發(fā)，7例為需多期手術(shù)的大面積皮損患者。普遍認(rèn)為手術(shù)切除VVM范圍為皮損周?chē)? cm，不完全切除可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)、加重。本研究中60%患者皮損面積較大，拒絕手術(shù)治療，選擇觀察隨訪。激光治療通常僅能緩解VVM部分癥狀(出血、角化過(guò)度等)，不能解決深部的病變，需聯(lián)合其他治療，例如手術(shù)切除、冷凍治療等[9]。文獻(xiàn)報(bào)道，8例皮損體積較大(15～40 cm2)的患者使用了多種激光治療以改善皮損外觀和癥狀，包括二氧化碳激光(10～30 W連續(xù)波模式)、脈沖染料激光595 nm(7 mm, 2 ms, 10～12 J/cm2)和雙波長(zhǎng)脈沖染料激光/摻釹釔鋁石榴石激光(脈沖染料激光：7 mm, 10 ms, 10 J/cm2；摻釹釔鋁石榴石激光：15 ms, 50～100 J/cm2)。5例治療超過(guò)了10次，3例患者進(jìn)行了1～10次的治療，患者治療應(yīng)答率在25%～100%，皮損外觀以及出血癥狀有較大改善。二氧化碳激光改善表淺過(guò)度角化最有效，脈沖染料激光處理淺層血管、改善早期角化的效果較好，雙波長(zhǎng)脈沖染料激光/摻釹釔鋁石榴石激光可以處理表淺甚至深部的血管，但手術(shù)切除深部病變依舊是必要的[10]。Yang等[11]隨訪的23例患者中，14例患者一期手術(shù)后平均隨訪時(shí)間9.9年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)，6例患者皮損較大，多期手術(shù)后去除了大部分皮損，并聯(lián)合二氧化碳激光、氬激光、染料激光等維持外觀，在平均隨訪時(shí)間為9.1年中對(duì)臨床效果滿意，3位患者未完成手術(shù)。手術(shù)后易復(fù)發(fā)、皮損面積較大以及手術(shù)配合度差的患者，常見(jiàn)的治療方式通常無(wú)法達(dá)到滿意的治療效果，因此更為安全有效的治療方式仍然需要進(jìn)一步研究和探討。

近年來(lái)雷帕霉素在多種脈管性疾病的治療中顯示出較好的治療效果，如：淋巴管畸形、卡波西形血管內(nèi)皮瘤和卡波西肉瘤等[12]。雷帕霉素是一種低毒性的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，為雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑[13]。雷帕霉素作用于mTOR通路并形成抑制mTOR復(fù)合物激活的復(fù)合體，從而減少蛋白合成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞遷移，降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，具有抗血管、淋巴生成的治療作用[14]。因此，有學(xué)者嘗試采用雷帕霉素治療VVM。一項(xiàng)回顧性研究中，10例VVM患者在口服雷帕霉素(0.8 mg/m2，日2次)后，中位有效應(yīng)答時(shí)間為25個(gè)月，雷帕霉素的隨機(jī)血清水平為6～15 ng/mL，皮損明顯縮小[15]。另一項(xiàng)病例報(bào)告中，患者口服雷帕霉素(0.8 mg/m2，bid)3年，第1年每3個(gè)月進(jìn)行隨訪，后兩年每6個(gè)月隨訪，雷帕霉素的隨機(jī)血清水平為6～15 ng/mL，皮損縮小，破潰出血、潰瘍、繼發(fā)感染等癥狀緩解，部分改善了皮損導(dǎo)致的活動(dòng)受限[12]。盡管雷帕霉素治療VVM具有一定的療效，但其具體的治療機(jī)制尚不明確。既往研究發(fā)現(xiàn)VVM的血管內(nèi)皮細(xì)胞呈GLUT-1、WT-1免疫陽(yáng)性，說(shuō)明了VVM具有血管瘤的特點(diǎn)；D2-40和Prox-1在VVM病變中可呈免疫陽(yáng)性，說(shuō)明VVM病變有淋巴管免疫表型[1]。因此，雷帕霉素治療VVM的可能機(jī)制為誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、抗血管及淋巴管生成。雷帕霉素在VVM中的應(yīng)用，仍需要通過(guò)進(jìn)一步大樣本的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其安全性和有效性。