唐 強(qiáng)

1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150001；2 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱150040

人類腸道內(nèi)生活著廣泛而活躍的微生物群。人類在這些微生物的作用下不斷地與之共同進(jìn)化，建立了共生關(guān)系。腸道微生物作為人類的超級(jí)共生體，不僅維持著宿主胃腸道的穩(wěn)態(tài)，還能對(duì)人體攝入的三大營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝，產(chǎn)生具有生物活性的代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）、三甲胺-N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）、色氨酸代謝物及次級(jí)膽汁酸（secondary bile acids，2BAs）來發(fā)揮生物學(xué)作用。腸道菌群的代謝能力超越了人體細(xì)胞的代謝能力［1］，代謝產(chǎn)物可以直接或間接與宿主進(jìn)行信息交換，影響生理和病理活動(dòng)。腦卒中為世界上病死率第2 高的疾病，是重大的健康問題。約70%的腦卒中由腦血管局灶性閉塞或動(dòng)脈狹窄引起，歸類為缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）［2］。多項(xiàng)研究表明，90%的卒中病例與行為因素有關(guān)，如不健康的高脂飲食習(xí)慣、缺乏體育鍛煉、吸煙和飲酒等。與IS 相關(guān)的代謝疾病，如肥胖、高血壓和糖尿病等也對(duì)腸道菌群的組成和代謝有重要影響。IS 導(dǎo)致腸道菌群紊亂、腸道運(yùn)動(dòng)障礙，增加腸道屏障的滲透性，且紊亂的菌群引起代謝產(chǎn)物的失調(diào)。代謝產(chǎn)物作為信號(hào)分子通過不同途徑影響IS 的發(fā)展，在腦功能中發(fā)揮重要作用，影響著疾病的結(jié)局。本文就腸道菌群代謝產(chǎn)物與IS二者之間的交互關(guān)系予以闡述，見圖1。

圖1 腸道菌群代謝產(chǎn)物與缺血性腦卒中關(guān)系簡(jiǎn)圖Figure 1 Schematic of the relationship between microbial metabolites and ischemic stroke

1 文獻(xiàn)來源與選擇

檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）中文數(shù)據(jù)庫，PubMed和Embase英文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為短鏈脂肪酸、氧化三甲胺、膽汁酸、次級(jí)膽汁酸、色氨酸代謝物、腸道菌群代謝產(chǎn)物、免疫、迷走神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌和缺血性腦卒中；英文檢索詞為ischemic stroke、microbial metabolites、short-chain fatty acids/SCFAs、trimethylamine N-oxide/TMAO、bile acids、secondary bile acids/2BAs、tryptophan、immune、vagus nerve、neuroendocrine。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫情況利用檢索詞進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間為建庫至2022 年4 月30 日。納入描述腸道菌群代謝產(chǎn)物與IS 相關(guān)生物學(xué)機(jī)制的研究以及與IS 患者關(guān)系的臨床研究，并且搜索了相關(guān)綜述文章。排除會(huì)議摘要，不符合主題的綜述文章。對(duì)選定的文章進(jìn)行閱讀，總結(jié)一致或有爭(zhēng)議的觀點(diǎn)。根據(jù)PRISMA指南進(jìn)行文獻(xiàn)檢索［3］，文獻(xiàn)檢索流程見圖2。

圖2 文獻(xiàn)檢索流程圖Figure 2 Flow chart of literature screening

2 腸道菌群代謝產(chǎn)物的形成與功能

腸道菌群能夠代謝飲食中的碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪，產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物是腸道菌群與人體之間相互作用的調(diào)節(jié)器，可通過調(diào)控免疫細(xì)胞表達(dá)，抑制或激活細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)腸道屏障的通透性等方式，作用于IS發(fā)病過程［4］。

2.1 SCFAs

SCFAs主要是由未被宿主腸上皮酶消化的膳食纖維，在宿主盲腸和結(jié)腸處被腸道菌群厭氧發(fā)酵形成的2～5 個(gè)碳的單羧酸，可溶于水，氨基酸代謝也可產(chǎn)生SCFAs。SCFAs 主要由丙酸、丁酸和乙酸組成。丙酸和乙酸主要由擬桿菌門的成員產(chǎn)生，丁酸主要由厚壁菌門產(chǎn)生，乙酸也可以通過乙酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化為丁酸。SCFAs能夠維持腸道及血腦屏障的通透性，作為內(nèi)源性配體與G 蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，介導(dǎo)胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide1，GLP1）的代謝，影響糖耐量，對(duì)糖尿病產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。此外，SCFAs 對(duì)腦卒中的其他危險(xiǎn)因素如高血壓也有影響［5］，同時(shí)還能改善脂類代謝。

2.2 TMAO

TMAO 是由其前體三甲胺合成的一種具有生物活性的胺類氧化物，大部分的三甲胺通過腸上皮細(xì)胞膜被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入肝門靜脈循環(huán)，在肝臟中被黃素依賴的單加氧酶氧化生成TMAO［6］。腸道菌群在TMAO 的形成中起著關(guān)鍵作用［7］，腸道菌群可代謝食物中的膽堿、肉毒堿或甜菜堿形成三甲胺，一部分三甲胺入血后被富含肝黃素的單加氧酶3氧化生成TMAO，另一部分三甲胺可通過進(jìn)一步的微生物代謝及糞便排泄從腸道中清除。TMAO 作為一種循環(huán)有機(jī)化合物，參與整個(gè)身體的膽固醇和固醇代謝，通過增加巨噬細(xì)胞表面的促動(dòng)脈粥樣硬化清除率相關(guān)受體以及CD36 的表達(dá)，以微生物依賴的方式促進(jìn)巨噬細(xì)胞中膽固醇的積累，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化。高TMAO水平增加血小板反應(yīng)性，促使血栓形成，增加IS 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，TMAO 還可通過影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，加重糖耐量受損來誘發(fā)卒中。

2.3 2BAs

肝臟中的膽固醇能夠合成膽汁酸（bile acids，BAs），在攝入食物時(shí)釋放到腸腔中，溶解膳食中的脂質(zhì)和脂溶性維生素。大腦中發(fā)現(xiàn)的膽固醇約占人體總膽固醇的25%，是神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的組成部分，腦中BAs的起源尚不清楚，但它們可在腦內(nèi)合成，由BAs轉(zhuǎn)運(yùn)體從外周循環(huán)運(yùn)輸?shù)侥X外，或通過血腦屏障彌散。大部分的BAs在整個(gè)腸道中主動(dòng)或被動(dòng)地回收，然后通過腸肝循環(huán)返回肝臟循環(huán)，一小部分BAs 以廢物形式排出體外。哺乳動(dòng)物中BAs 主要以初級(jí)BAs 和2BAs 存在，初級(jí)BAs 在肝細(xì)胞通過膽固醇分解代謝合成，而2BAs是初級(jí)BAs在腸道中通過微生物代謝生成的衍生物，其合成受腸道菌群的修飾。2BAs 可以通過與膜受體武田G-蛋白耦聯(lián)受體5（Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5）以及核受體［如法尼酯X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）］結(jié)合從而影響脂類代謝過程。

2.4 色氨酸代謝物

色氨酸在生物體內(nèi)分別形成內(nèi)源性代謝產(chǎn)物和細(xì)菌源性代謝產(chǎn)物。內(nèi)源性色氨酸代謝物通過犬嘌呤途徑和血清素途徑代謝產(chǎn)生。細(xì)菌源性代謝產(chǎn)物為腸道菌群直接利用色氨酸將其代謝為吲哚、靛藍(lán)、色胺、糞臭素以及吲哚酸衍生物［8］。

吲哚是主要細(xì)菌源性的色氨酸代謝物，大腸桿菌、普通變形桿菌、大腸菌群副大腸桿菌和擬桿菌均能產(chǎn)生吲哚［9］。吲哚作為一種有效的生物活性代謝產(chǎn)物，通過激活孕烷X 受體或芳香烴受體影響小鼠腸道屏障的完整性及免疫細(xì)胞［10］，并能通過血腦屏障。吲哚可誘導(dǎo)正常細(xì)胞的相關(guān)基因表達(dá)，加強(qiáng)黏膜屏障和黏蛋白的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)對(duì)病原體入侵的抵抗力；對(duì)于炎癥細(xì)胞，吲哚可抑制NF-κB 的激活和促炎趨化因子的產(chǎn)生，同時(shí)增加抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，改善炎癥損傷。

3 腸道菌群代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的通信方式

大量研究表明，腸道菌群對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響主要通過免疫途徑和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑自下而上地調(diào)節(jié)，通常還涉及迷走神經(jīng)。這些通信方式主要由腸道菌群代謝產(chǎn)物介導(dǎo)，通過腸內(nèi)各種細(xì)胞以及黏膜免疫系統(tǒng)的相互作用來傳遞信號(hào)［11-12］。

3.1 免疫途徑

IS 發(fā)生后，血腦屏障的完整性受損，血管周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌自由基、一氧化氮及谷氨酸等有害分子驅(qū)動(dòng)免疫炎癥反應(yīng)。同時(shí)，腸道內(nèi)的免疫穩(wěn)態(tài)也發(fā)生變化，并可通過產(chǎn)生炎癥因子以及招募外周免疫細(xì)胞進(jìn)入大腦的方式，加重腦損傷。淋巴細(xì)胞入侵缺血部位腦組織是中風(fēng)后神經(jīng)炎癥的標(biāo)志，入侵大腦的淋巴細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活［13］。SADLER 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，給予淋巴細(xì)胞缺失的小鼠補(bǔ)充SCFAs后，其腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)及數(shù)量未受影響，這一實(shí)驗(yàn)表明SCFAs 通過淋巴細(xì)胞對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，乙酸能夠通過降低p38 MAPK、JNK 和NF-κB 的磷酸化來減少炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并抑制TNF-α、IL-1β 及IL-6 表達(dá)，可見SCFAs 在免疫反應(yīng)中發(fā)揮積極的作用。而代謝產(chǎn)物TMAO 卻可激活NLRP3 炎癥小體介導(dǎo)血管炎癥［15］。SUBRAMANIAM 和FLETCHER［16］研究提示，TMAO能增加內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)，誘導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)。血管炎癥的增加可直接影響動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)血管僵硬與老化，影響IS的發(fā)生和發(fā)展。此外，ZELANTE等［17］在自身免疫性腦炎小鼠模型中，通過補(bǔ)充色氨酸代謝物吲哚-3-丙酸（indole-3-propionic acid，IPA）、吲哚-3-醛，成功減輕了中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。以上研究表明，腸道菌群代謝產(chǎn)物可通過作用于免疫細(xì)胞，影響細(xì)胞因子的分泌等方式調(diào)節(jié)免疫過程。但是不同的代謝產(chǎn)物發(fā)揮著不同的免疫作用，如何調(diào)控這些代謝產(chǎn)物也將成為后續(xù)研究努力的方向。

3.2 神經(jīng)內(nèi)分泌途徑

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)是一組與神經(jīng)系統(tǒng)高度相關(guān)的內(nèi)分泌細(xì)胞，它們產(chǎn)生激素或神經(jīng)肽，此系統(tǒng)高度適應(yīng)從環(huán)境中感知外部信號(hào)，并在身體各處傳遞信息，其中下丘腦-垂體-腎上腺素（hypothalamicpituitary-adrenal，HPA）軸是其重要成員。腸道內(nèi)分泌細(xì)胞（enteroendocrine cells，EECs）能在腸道菌群的影響下分泌一些能被BAs或SCFAs識(shí)別的肽類激素受體［18］。FUNG 等［19］研究表明，SCFAs 和2BAs 可刺激EECs 調(diào)控腸腔內(nèi)5-羥色胺的合成和釋放。乙酸鹽能調(diào)節(jié)下丘腦中的神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、谷氨酰胺以及γ-氨基丁酸的水平［20］，可通過調(diào)節(jié)谷氨酸代謝來參與卒中后興奮性毒性的病理過程。此外，丁酸鹽能夠刺激小鼠腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（brain-derived neuotrophyic factor，BDNF）表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)細(xì)胞增殖［21］。ANDERSSON 等［22］進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，給即將考試的41名學(xué)生口服含有植物乳桿菌299v 的膠囊，10 d 后唾液中的皮質(zhì)醇含量顯著下降，說明益生菌能夠降低應(yīng)激狀態(tài)下的皮質(zhì)醇分泌。應(yīng)激是IS 的主要發(fā)病機(jī)制之一，對(duì)大量IS 臨床研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和分析認(rèn)為與應(yīng)激相關(guān)的HPA 軸的激活是最有前途的預(yù)后標(biāo)志［23］。作為HPA 軸上的關(guān)鍵，激素皮質(zhì)醇在急性IS患者血漿中顯著升高，是90 d 和1 年內(nèi)死亡功能結(jié)局的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物，且與血漿BDNF 水平呈負(fù)相關(guān)。以上研究表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可能通過影響皮質(zhì)醇的分泌參與HPA 軸的調(diào)節(jié)而影響IS 患者的預(yù)后。

3.3 迷走神經(jīng)途徑

盡管腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可以通過上述2種方式進(jìn)行交流，但影響大腦最快、最直接的方式是迷走神經(jīng)途徑。迷走神經(jīng)是由80%感覺（傳入）和20%運(yùn)動(dòng)（傳出）神經(jīng)纖維組成的混合腦神經(jīng)，連接內(nèi)臟和大腦。迷走神經(jīng)的傳入纖維可以通過細(xì)菌化合物或代謝產(chǎn)物跨越胃腸道屏障的擴(kuò)散，間接感知腔內(nèi)信號(hào)，并傳入大腦。電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明迷走神經(jīng)對(duì)包括細(xì)胞因子、營養(yǎng)物質(zhì)、腸肽和激素在內(nèi)的各種刺激均有反應(yīng)。一些菌株能產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)如血清素，當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)被吸收時(shí)，可以直接作用于迷走神經(jīng)末梢或通過激活腸內(nèi)神經(jīng)元間接發(fā)揮作用［24］。

研究人員發(fā)現(xiàn)羅伊氏乳桿菌通過激活迷走神經(jīng)，從而增加下丘腦室旁核中的催產(chǎn)素水平，改變了自閉癥譜系障礙小鼠的社會(huì)行為，使其社交行為正?；?，而該治療效果未體現(xiàn)在迷走神經(jīng)切除的小鼠身上［25］。之前的實(shí)驗(yàn)也表明，切除迷走神經(jīng)后，鼠李糖乳桿菌不能增加小鼠大腦中γ-氨基丁酸受體的表達(dá)和減輕其焦慮、抑郁樣癥狀［26］?？梢?，腸道菌群改變宿主的情緒和行為反應(yīng)的途徑與迷走神經(jīng)有關(guān)。BAs可以激活腸道中的FXR向中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出信號(hào)，促進(jìn)GLP-1 的釋放進(jìn)入血液，刺激迷走神經(jīng)傳入纖維向大腦發(fā)出信號(hào)［27］。對(duì)于IS 患者來說，給予迷走神經(jīng)脈沖式刺激能夠顯著地改善上肢功能障礙，且獲得臨床癥狀改善的患者人數(shù)是常規(guī)康復(fù)治療人數(shù)的2 倍［28］。在1 項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪的研究中發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)刺激聯(lián)合觸覺治療能有效地改善患者手臂感覺功能，刺激迷走神經(jīng)可增加大腦軸突可塑性，改善患者預(yù)后［29］。此外，迷走神經(jīng)還能抑制神經(jīng)炎癥，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞M2 極化，減輕腦損傷，同時(shí)促進(jìn)血管生成。因此，下一步可系統(tǒng)研究通過益生菌及腸道菌群代謝產(chǎn)物刺激迷走神經(jīng)這種非侵入性治療方法來促進(jìn)腦卒中患者康復(fù)的治療手段，發(fā)揮腸道菌群代謝產(chǎn)物的治療潛力。

4 腸道菌群代謝產(chǎn)物在缺血性腦卒中的作用

4.1 SCFAs與IS

SADLER 等［14］發(fā)現(xiàn)大腦中動(dòng)脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）小鼠血漿SCFAs 含量越低，預(yù)后越差，予口服由乙酸鈉、丁酸鈉及丙酸鈉混合的SCFAs 后，發(fā)現(xiàn)其有助于小鼠行為的恢復(fù)。這一作用提示SCFAs 可能參與提高突觸可塑性。在臨床研究中也觀察到相似的SCFAs 變化。YAMASHIRO等［30］發(fā)現(xiàn)IS患者糞便中乙酸的濃度降低；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)乙酸的濃度越低，IS 患者糖化血紅蛋白水平越高。TAN 等［31］研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，急性IS 患者的糞便SCFAs 急劇下降且缺乏產(chǎn)生SCFAs 的菌群，進(jìn)一步的分析顯示，紊亂的腸道菌群和低水平的乙酸、丙酸含量，預(yù)示著不良的中風(fēng)結(jié)局，但丁酸的結(jié)果與之相反。有研究發(fā)現(xiàn)，給老年MCAO 小鼠口服能產(chǎn)生SCFAs 的細(xì)菌，可以減輕老年小鼠卒中后的神經(jīng)功能缺陷和炎癥，提高老年卒中小鼠血漿、腸道和大腦中的SCFAs 含量；此外，該研究還發(fā)現(xiàn)SCFAs 含量隨著年齡的增長(zhǎng)而減少［32］。目前的研究證實(shí)SCFAs 能夠減輕IS 后神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，增強(qiáng)皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)連接，改善IS 的預(yù)后，但不同的SCFAs可能發(fā)揮不同的功能。

4.2 TMAO與IS

臨床研究表明IS 患者或有短暫性腦缺血發(fā)作史的受試者血漿TMAO 水平升高，并且與不良的臨床預(yù)后相關(guān)聯(lián)［33-35］。卒中前高水平的TMAO 含量能夠影響卒中的嚴(yán)重程度。給無菌小鼠移植產(chǎn)高TMAO 水平和產(chǎn)低TMAO 水平的微生物群，發(fā)現(xiàn)移植產(chǎn)高TMAO水平菌群的受體小鼠卒中后表現(xiàn)出更大的梗死面積［11］。SU 等［36］的研究發(fā)現(xiàn)，TMAO 可促進(jìn)卒中后反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增多和神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕的形成，以抑制神經(jīng)功能恢復(fù)。此外，TMAO 水平與卒中的復(fù)發(fā)也存在關(guān)聯(lián)。最近的研究指出，大動(dòng)脈粥樣硬化型IS 患者的血漿TMAO 水平在72 h 之內(nèi)顯著升高，并且能夠作為卒中后前3 個(gè)月血管事件復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物［37］。雖然目前的研究明確了血漿TMAO 在卒中后的變化，但無法明確其在卒中之前是否發(fā)生變化，并且TMAO 對(duì)卒中患者的長(zhǎng)期影響值得進(jìn)一步觀察。

4.3 2BAs與IS

腦缺血時(shí)，由于氧和葡萄糖的缺乏會(huì)引發(fā)多種病理事件，如線粒體功能障礙伴能量耗竭、突觸內(nèi)谷氨酸積累和細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)。RODRIGUES等［38］研究發(fā)現(xiàn)，給予MCAO 大鼠靜脈注射2BAs（牛黃熊脫氧膽酸）可通過減少缺血性損傷引起的線粒體功能障礙來減少神經(jīng)元死亡，改善大鼠的神經(jīng)功能，并且有益作用可持續(xù)7 d。研究發(fā)現(xiàn)，給予急性IS患者口服牛黃熊脫氧膽酸（100 mg/次，3 次/d，連續(xù)口服1 周），發(fā)現(xiàn)患者的神經(jīng)功能較前改善，血清脂質(zhì)水平也較前降低，這一現(xiàn)象被認(rèn)為是通過降低Nfr2信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)的［39］。此外，2BAs也與IS高危因素息息相關(guān)，影響IS 的發(fā)病。如2BAs 能促進(jìn)腸道L 細(xì)胞分泌GLP1，挽救胰島素抵抗和糖代謝異常［27］，并可阻斷2型糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化中NLRP3炎癥小體的活化［40］。

雖然早在20 世紀(jì)70 年代就提出了BAs 調(diào)節(jié)人類大腦功能的可能性，而且BAs 和其受體也在大腦中被發(fā)現(xiàn)，但BAs 作為腸道和大腦之間的溝通方式卻很少被探索。尤其是2BAs 影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分子機(jī)制和生理作用研究甚少，特別是在IS 領(lǐng)域。因此，微生物來源的2BAs 是IS 中一個(gè)有待深入研究的方向。

4.4 色氨酸代謝物與IS

XIE 等［41］的研究指出卒中后小鼠血清IPA 水平顯著降低。MCAO 小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)在灌胃IPA后被重塑，益生菌豐度增加，有害菌豐度減少，并且增強(qiáng)了腸屏障功能和上皮完整性。該研究還表明IPA 通過減少星形膠質(zhì)細(xì)胞活化以及神經(jīng)元凋亡發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，從而改善MCAO 小鼠的預(yù)后。另有研究指出IPA 能夠激活芳香烴受體，從而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥［42］，有助于腸道菌群的抗炎作用［43］。但是有研究卻認(rèn)為腦缺血時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞芳香烴受體的激活可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，引起血管源性水腫，進(jìn)而加重腦損傷［44］。這一矛盾的研究結(jié)果可能是由于不同細(xì)菌源性的色氨酸代謝物生物功能不同，或者所激活的芳香烴受體表型不同。目前，關(guān)于細(xì)菌源性色氨酸代謝物與IS 之間關(guān)系的研究較少，對(duì)于二者之間的作用機(jī)制尚不清晰，有待于我們?cè)诤罄m(xù)的研究中挖掘。

5 總結(jié)與展望

腸道菌群與其宿主哺乳動(dòng)物之間的雙向交流是二者相互作用的結(jié)果。很明顯的是，腸道菌群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物是這種交流的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，可通過影響免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌及迷走神經(jīng)途徑參與IS 的發(fā)病過程。盡管腸道菌群代謝產(chǎn)物與IS 之間關(guān)系的研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但仍存在矛盾與不足。不同腸道菌群代謝產(chǎn)物發(fā)揮不同的作用，在今后的研究中需要進(jìn)一步去研究其各自在IS 發(fā)病過程中的病理和生理分子機(jī)制，明確其在IS 不同階段中的變化。進(jìn)一步闡明代謝產(chǎn)物對(duì)IS 患者預(yù)防及治療的影響，研究開發(fā)可用于改善腸道菌群代謝產(chǎn)物的方法，并尋找可信度高的腸道菌群代謝產(chǎn)物來判斷IS 的風(fēng)險(xiǎn)、進(jìn)展及預(yù)后，是未來的腸道菌群組學(xué)的發(fā)展方向。