張鑫赫 田昊宇 李異玲

腹腔積液是肝硬化失代償期患者嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，每年約7%～10%的肝硬化患者發(fā)生腹腔積液[1]，其中15%～20%的腹腔積液患者對大劑量利尿劑無應(yīng)答反應(yīng)，被認(rèn)定為頑固性腹腔積液(RA)。特利加壓素屬于一種新型改良的血管加壓素，常被應(yīng)用于上消化道出血的治療[2]，目前將其應(yīng)用于RA臨床治療的研究也相繼展開。本研究通過Meta分析，全面篩選相關(guān)的隨機對照試驗，探討特利加壓素治療RA的實際效果，并結(jié)合本院研究數(shù)據(jù)進行分析，為RA的臨床治療提供新思路。

資料與方法

1.文獻檢索：檢索PubMed、EmBase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫等，中文數(shù)據(jù)庫使用主題詞與關(guān)鍵詞進行檢索，檢索詞包括：特利加壓素、頑固性腹腔積液、難治性腹腔積液。英文數(shù)據(jù)庫使用主題詞和自由詞進行檢索，自由詞通過PubMed數(shù)據(jù)庫確定，檢索詞包括：cirrhosis、refractory ascites、intractable ascites、Triglycylvasopressin、terlipressin、Glycylpressin、Glipressin、Glypressin、China、Chinese。檢索時間為2010年～2020年。

2.文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對象均為肝硬化RA患者，診斷符合2017年《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》中對RA的定義[3]：①較大劑量利尿藥物(螺內(nèi)酯160 mg/d、呋塞米80 mg/d)治療至少1周或間斷治療性放腹腔積液(每次4 000～5 000 ml)聯(lián)合白蛋白(20～40 g每日1次)治療2周后腹腔積液無治療性應(yīng)答；②出現(xiàn)難控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)。(2)研究類型為隨機對照試驗。(3)干預(yù)措施為特利加壓素治療。(4)研究指標(biāo)中包括有效率、體重、腹圍、24 h尿量、白蛋白、尿鈉、血肌酐。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)除RA外合并其他疾病。(2)非隨機對照試驗。(3)綜述、動物實驗、重復(fù)發(fā)表的文獻。(4)無法獲取全文。(5)無相關(guān)數(shù)據(jù)。

3.文獻獲取與質(zhì)量評價：由兩名檢索人員分別根據(jù)檢索要求和標(biāo)準(zhǔn)檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫，采用Endnote軟件去除重復(fù)文獻，并將最終納入文獻通過Cochrane風(fēng)險偏移評估工具完成質(zhì)量評價。提取納入文獻的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括作者、發(fā)表時間、特利加壓素用法、用量及療程、結(jié)局指標(biāo)等。

4.研究對象及方法：選取2019年6月～2020年6月于中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的肝硬化腹腔積液患者，給予常規(guī)保肝利尿抽腹腔積液輸入白蛋白等治療，若患者應(yīng)答較差，則給予大劑量利尿劑治療1周或放腹腔積液聯(lián)合白蛋白治療2周，評估患者癥狀與指標(biāo)，若符合《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》中的RA標(biāo)準(zhǔn)，則納入本次研究中。同時排除嚴(yán)重臟器病變、妊娠期及哺乳期女性等。納入患者給予特利加壓素(特利加壓素1 mg溶入0.9%NaCl注射液靜脈泵入，每日2次)。治療2周后比較治療前后患者的體重、腰圍、24 h尿量、血生化指標(biāo)(血鈉、血肌酐、白蛋白、腎小球濾過率及血尿素氮)。體重為晨起空腹值，腰圍為晨起空腹?fàn)顟B(tài)臥位時采用皮尺測量的最大腰圍。

結(jié) 果

1.檢索結(jié)果：初步共檢索文獻188篇，其中中文134篇，英文54篇，經(jīng)嚴(yán)格篩選，除去重復(fù)文獻61篇，通過閱讀標(biāo)題和摘要去除了106篇文獻，排除綜述6篇以及非隨機對照試驗2篇，最終納入13篇文獻共1 304例患者進行Meta分析。其中對照組616例，試驗組688例，納入文獻基本特征詳見表1。

2.Meta分析結(jié)果

(1)有效率：納入的13篇文獻中有6篇[5-6,8-9,13-14]比較了試驗組與對照組的有效率差異，共749例患者，其中對照組369例，試驗組380例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為無異質(zhì)性(I2=45%)。Meta分析結(jié)果顯示，使用特利加壓素的有效率明顯高于一般治療組(MD=3.74，95%CI2.36～5.91，P<0.001)。見圖1。

圖1 兩組治療有效率Meta分析森林圖

(2)體重：10篇文獻[4-6,10-16]報道了患者的體重變化，共894例患者，其中對照組418例，試驗組476例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為輕度異質(zhì)性(I2=45%)。Meta分析結(jié)果顯示，使用特利加壓素組患者體重相比治療前下降更明顯(MD=-3.32，95%CI-4.28～-2.36，P<0.001)。見圖2。

圖2 兩組體重改變Meta分析森林圖

(3)腰圍：11篇文獻[4-7，9-12，14-16]記錄了腰圍的變化值，共1021例患者，其中對照組476例，試驗組545例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為無異質(zhì)性(I2=22%)。Meta分析結(jié)果顯示，使用特利加壓素組患者腰圍下降更明顯(MD=-4.76，95%CI-5.65～-3.88，P<0.001)。見圖3。

圖3 兩組腰圍改變Meta分析森林圖

(4)白蛋白：9篇文獻[4-5,7-11,15-16]記錄了白蛋白的數(shù)值變化，共897例患者，其中對照組414例，試驗組482例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為輕度異質(zhì)性(I2=47%)，異質(zhì)性可接受。Meta分析結(jié)果顯示，使用特利加壓素組患者白蛋白升高程度明顯高于對照組(MD=1.28，95%CI0.58～1.99，P<0.001)。見圖4。

圖4 兩組白蛋白改變Meta分析森林圖

(5)24 h尿量、尿鈉、血肌酐：24 h尿量(I2=94%)、尿鈉(I2=96%)及血肌酐(I2=93%)的異質(zhì)性檢驗結(jié)果均為高度異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析后異質(zhì)性均無改變，因此做描述性分析，9篇文獻[4-5，7，9-10，12，14-16]與10篇文獻[4-11，13，15]結(jié)果分別表明，使用特利加壓素組患者24 h尿量、尿鈉水平明顯高于一般治療組(P<0.05)。10篇文獻[4，5，7-11，14-16]結(jié)果均表明使用特利加壓素相比于一般治療明顯可降低血肌酐水平(P<0.05)。

3.特利加壓素治療前后肝硬化RA患者各項指標(biāo)比較：共納入24例肝硬化RA患者，其中男14例，女10例，平均年齡(63.71±10.26)歲。治療后體重、腰圍、血肌酐及血尿素氮水平較治療前均明顯下降，而24 h尿量、白蛋白、血鈉及腎小球濾過率較治療前均明顯升高(P<0.001)。見表2。

討 論

肝硬化RA屬于臨床危癥重癥之一，其主要是由于肝臟結(jié)構(gòu)改變造成門靜脈高壓和白蛋白合成減少，使內(nèi)臟毛細(xì)血管壓力升高，滲透性增加，血漿膠體滲透壓降低，從而導(dǎo)致血管內(nèi)液體直接漏出至組織間隙，形成腹腔積液。門靜脈壓力增高使擴血管物質(zhì)釋放增加，導(dǎo)致內(nèi)臟血管和系統(tǒng)動脈血管擴張，平均動脈壓下降，從而刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)釋放抗利尿的物質(zhì)，導(dǎo)致腎臟血管收縮、鈉水潴留，易造成腎損傷[17-19]。當(dāng)代償系統(tǒng)不能擴充循環(huán)血量時，腎臟灌注量進一步降低，導(dǎo)致鈉水進一步在體內(nèi)潴留，鈉在體內(nèi)被稀釋而引起低鈉血癥，從而限制利尿劑的作用。

特利加壓素是一種血管加壓素，通過與血管平滑肌的V1受體結(jié)合，收縮內(nèi)臟血管，有效地增加內(nèi)臟血流量，提高平均動脈壓，從發(fā)病機制上改善患者由于腹腔積液導(dǎo)致的腹脹，同時降低RAAS活性，有效改善腎臟循環(huán)，減輕肝硬化對腎臟造成的損傷[20-21]。Krag等[22]通過隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)特利加壓素相比于安慰劑能夠明顯增加尿鈉水平，降低血漿去甲腎上腺素和腎素含量，明顯改善患者腎功能。本研究結(jié)果也證實特利加壓素能夠顯著降低血肌酐和血尿素氮水平，增加腎小球濾過率。RA患者易發(fā)生肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥，而正因為特利加壓素能夠改善患者腎功能，所以可用來預(yù)防患者發(fā)生肝腎綜合征。

除此之外，對本院患者的研究發(fā)現(xiàn)，24例肝硬化RA患者使用特利加壓素能夠明顯升高血鈉水平，這與McClure等[23]的研究結(jié)果一致，目前特利加壓素對血鈉的影響還在進一步探索中。趙文敏等[24]比較了58例RA患者使用特利加壓素治療前后的血鈉變化，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.34)。由于肝硬化RA患者本身易出現(xiàn)低鈉血癥，而特利加壓素能夠和腎臟集合管的V2受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶,從而激活cAMP-PKA通路，開放集合管水通道,重吸收大量自由水,可能加重低鈉血癥。然而特利加壓素激活V2受體的抗利尿作用并不是很強，相關(guān)研究結(jié)果顯示肝功能不佳的患者在特利加壓素治療期間更易發(fā)生低鈉血癥[25]，因此特利加壓素對血鈉的影響需要進一步的大樣本探索。

綜上所述，特利加壓素對肝硬化RA治療有效，但由于研究的局限性，仍需要大樣本高質(zhì)量的隨機對照試驗來更好地評估特利加壓素的治療效果。