舒適 代華平

間質(zhì)性肺疾病(ILD)是由許多已知或未知原因引起的以肺泡單位炎癥和(或)纖維化為基本病變特征，進(jìn)而引起肺結(jié)構(gòu)紊亂和肺功能喪失的一組彌漫性肺部疾病的總稱，包含200多種不同疾病。目前國際上統(tǒng)一分為4大類，即已知原因所致ILD、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)、肉芽腫性ILD及罕見ILD[1]。隨著對ILD和肺纖維化研究的進(jìn)展，醫(yī)學(xué)界對ILD的認(rèn)識也從病因和疾病類型擴(kuò)展到疾病行為或自然病程，隨之出現(xiàn)一些描述ILD纖維化進(jìn)展的名詞或述語，如進(jìn)展性纖維化ILD(PF-ILD)或進(jìn)展性肺纖維化(PPF)。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)和臨床實(shí)踐，從PF-ILD或PPF的定義、病因及危險(xiǎn)因素、流行病學(xué)、臨床特征及管理和預(yù)后等方面進(jìn)行闡述，以期促進(jìn)對PPF的認(rèn)識，提升診療水平。

一、PF-ILD和PPF定義

一組以肺間質(zhì)明顯纖維化伴炎癥為病變特征的異質(zhì)性疾病構(gòu)成纖維化ILD(f-ILD)譜，包括特發(fā)性肺纖維化(IPF)、纖維化非特異性間質(zhì)性肺炎(fNSIP)、慢性過敏性肺炎、結(jié)締組織疾病(CTD)相關(guān)ILD(CTD-ILD)等。其中IPF是最常見的慢性、進(jìn)行性纖維化ILD。許多ILD都可表現(xiàn)肺纖維化，并呈現(xiàn)纖維化進(jìn)展，使其不僅在病理生理特點(diǎn)與IPF相似，而且在疾病的不可逆進(jìn)展、肺功能惡化和死亡風(fēng)險(xiǎn)等方面均與IPF的臨床行為相似[2-6]。抗纖維化的藥物治療也基于纖維化機(jī)制和臨床試驗(yàn)結(jié)果拓展到IPF之外的其他PF-ILD，結(jié)果顯示抗纖維化治療同樣可減緩這些患者的肺功能惡化[7-11]。因此，早期識別肺纖維化進(jìn)展，予以早期干預(yù)對于延緩纖維化進(jìn)展、改善預(yù)后具有重要作用。

PF-ILD缺乏統(tǒng)一的定義，理論上指以IPF為代表的一組慢性、進(jìn)行性纖維化ILD。肺纖維化是基礎(chǔ)，臨床通常指高分辨率CT(HRCT)呈現(xiàn)纖維化改變，即表現(xiàn)為網(wǎng)格、蜂窩、牽拉支氣管擴(kuò)張，范圍>10%的肺容積。然而，關(guān)于纖維化進(jìn)展的定義沒有統(tǒng)一，不同臨床試驗(yàn)使用的標(biāo)準(zhǔn)不一(表1)，關(guān)于ILD纖維化進(jìn)展的命名也不完全一致，尚包括不能分類的PF-ILD。2022年5月美國胸科學(xué)會(ATS)/歐洲呼吸學(xué)會(ERS)/日本呼吸學(xué)會(JRS)/拉丁美洲胸科學(xué)會(ALAT)聯(lián)合發(fā)布了新的成人IPF和PPF臨床實(shí)踐指南，提出PPF這一臨床術(shù)語，用于替代PF-ILD，描述除IPF以外的纖維化進(jìn)行性加重的ILD[7]。此外，PPF與常用而熟悉的IPF近似，容易為大家接受。該定義還指出PPF是指除IPF以外的ILD患者影像學(xué)有肺纖維化表現(xiàn)，在過去1年滿足以下至少兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，且除外其他原因?qū)е碌募膊∵M(jìn)展，即可診斷為PPF：(1)呼吸癥狀加重。(2)肺功能提示疾病進(jìn)展，符合以下任意1項(xiàng)或以上：①1年內(nèi)用力肺活量(FVC)占預(yù)計(jì)值百分比絕對下降≥5%；②1年內(nèi)一氧化碳彌散量(DLCO)占預(yù)計(jì)值百分比(血紅蛋白校正后)絕對下降≥10%。(3)影像學(xué)提示疾病進(jìn)展，符合以下任意1項(xiàng)或以上：①牽拉性支氣管擴(kuò)張和細(xì)支氣管擴(kuò)張程度增加；②新發(fā)磨玻璃影伴牽拉支氣管擴(kuò)張；③新出現(xiàn)網(wǎng)格影；④網(wǎng)狀異常程度加重或增粗；⑤新發(fā)的蜂窩影或蜂窩影增加；⑥肺葉體積縮小。

表1 PF-ILD相關(guān)臨床試驗(yàn)中患者納入標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)疾病嚴(yán)重程度和進(jìn)展的指標(biāo)與定義

值得注意的是，上述診斷標(biāo)準(zhǔn)中肺功能進(jìn)展所采用的是絕對下降，其計(jì)算方法為“初始測量值-最終測量值”。同時(shí)必須強(qiáng)調(diào)PPF并非是一個具體疾病診斷，而是一系列f-ILD的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)和行為。PPF與PF-ILD是表述相同概念的兩個不同術(shù)語，都是為了進(jìn)一步認(rèn)識除IPF外，其他諸多表現(xiàn)與IPF相似的進(jìn)展性纖維化的ILD。盡管這些不同ILD發(fā)病早期的啟動因素或發(fā)病機(jī)制不同，但具有與IPF共同的纖維化進(jìn)展機(jī)制，因此針對共同作用機(jī)制的抗纖維化治療同樣可在IPF之外的這些ILD中發(fā)揮其相應(yīng)作用[3]。實(shí)際上，IPF是經(jīng)典的PPF或PF-ILD，僅因IPF有其獨(dú)立的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南。

二、PPF病因及危險(xiǎn)因素

PPF的定義并未限定具體原因，幾乎各種類型的ILD都可表現(xiàn)為PPF。

不同類型ILD的病因、發(fā)病機(jī)制不同，尤其是早期觸發(fā)機(jī)制不同，即纖維化啟動具有疾病特異性。如IPF是不明原因致肺泡上皮細(xì)胞損傷后的異常修復(fù)結(jié)果；纖維化過敏性肺炎(fHP)與長期低劑量暴露于環(huán)境中抗原引起的持續(xù)Ⅲ型、Ⅳ型免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)；CTD-ILD纖維化進(jìn)展與自身免疫抗體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)緩慢進(jìn)展相關(guān)；結(jié)節(jié)病與不明原因所致免疫反應(yīng)形成肉芽腫相關(guān)。目前認(rèn)為不同原因所致的ILD在早期可能存在不同的觸發(fā)因素和發(fā)生機(jī)制，但這些疾病均可導(dǎo)致肺纖維化通路激活，肺組織局部促纖維化/抑纖維化環(huán)境失衡，成纖維細(xì)胞增生并向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，不斷產(chǎn)生膠原沉積，進(jìn)而破壞肺結(jié)構(gòu)[3，12]。此外，纖維化進(jìn)展具有共同的危險(xiǎn)因素，如高齡、遺傳易感性、肺纖維化程度、外周血單核粒細(xì)胞端粒長度、家族史、環(huán)境、吸煙、病毒感染等[13]。高齡是各種亞型ILD預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高齡與肺纖維化相關(guān)的原因可能包括自由基損傷、細(xì)胞老化、端?？s短、線粒體功能障礙等。對家族性間質(zhì)性肺炎注冊隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在未受累的一級親屬中，5年觀察期內(nèi)最終1/4明確診斷為ILD[14]。MUC5B基因啟動子區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(SNP)rs35705950不僅與IPF相關(guān)，而且與多種類型ILD的肺纖維化表型相關(guān)，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)ILD(RA-ILD)、fHP、系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)ILD(SSc-ILD)、特發(fā)性炎癥性肌病相關(guān)ILD(IIM-ILD)、纖維化型結(jié)節(jié)病。此外，端粒相關(guān)基因突變、外周血端粒長度縮短與多種ILD預(yù)后差相關(guān)，包括fHP、SSc-ILD等。

三、PPF流行病學(xué)

PPF的流行病學(xué)目前尚不明確，本文所述基于過去對PF-ILD及各類型ILD中具有肺纖維化進(jìn)展表型的研究數(shù)據(jù)。纖維化型ILD中表現(xiàn)為纖維化進(jìn)展表型的比例為14.5%～68.3%，大多數(shù)研究為20%～40%[15-21]。這一比例差異較大的原因與不同研究ILD亞型組成不同、不同中心診斷差異、所采用的PPF定義不同等因素有關(guān)。引起PPF的ILD常見的包括CTD-ILD、CHP、iNSIP、未分類的ILD(uILD)，少見的包括結(jié)節(jié)病、肺纖維化合并肺氣腫(CPFE)、石棉肺、間質(zhì)性肺炎伴自身免疫特征(IPAF)、暴露因素相關(guān)的ILD，與ILD各亞型組成比例基本一致。不同類型ILD中表現(xiàn)為進(jìn)展性纖維化表型的比例不同，其中CHP中PPF最高，接近60.0%，RA-ILD為28.9%，SSc-ILD約為27.0%[22]。診斷為PPF的中位年齡為60歲，男女比例無顯著差異，有些研究提示女性比例略高，這與其中CTD-ILD比例高相關(guān)，因CTD更常見于女性。

四、PPF臨床特征

不同類型的纖維化性ILD具有共同的呼吸系統(tǒng)癥狀和體征，缺乏特異性，常造成診斷延遲。PPF的臨床主要表現(xiàn)為活動后呼吸困難、干咳，胸部體格檢查可聞及Velcro啰音，可見杵狀指。此外，PPF的臨床癥狀和體征也與ILD類型相關(guān)，如RA-ILD常伴有近端指間關(guān)節(jié)疼痛、腫脹畸形；SSc-ILD可伴有面具臉、指端皮膚潰瘍等；IIM-ILD可伴有典型皮疹、肌肉酸痛、技工手等。需要注意的是，自身免疫性疾病相關(guān)癥狀、體征不作為判斷肺纖維化是否進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)。

輔助檢查中胸部HRCT和肺功能異常(FVC或DLCO減低)是判斷肺纖維化是否進(jìn)展的重要指標(biāo)。其他指標(biāo)如6分鐘步行距離(6MWD)、心臟超聲評估肺動脈壓力、動脈血?dú)庋醴謮旱纫部捎糜谠u估肺纖維化是否進(jìn)展，但這些指標(biāo)存在較大的變異度、缺乏一致性。

肺功能方面，f-ILD通常表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙，少數(shù)類型如CPFE可合并阻塞性通氣功能障礙。FVC是IPF患者臨床隨訪最常用的肺功能指標(biāo)，與IPF預(yù)后和死亡相關(guān)。INBUILD等臨床試驗(yàn)也選擇FVC作為療效評估的主要終點(diǎn)指標(biāo)。初診為f-ILD時(shí)FVC水平較低是肺纖維化進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。因此，F(xiàn)VC初始數(shù)值及隨訪期的變化對于PPF患者的識別和診斷較為重要。DLCO(血紅蛋白校正后)下降是多種f-ILD死亡的強(qiáng)預(yù)測因子。但是需要注意，DLCO在不同醫(yī)院之間的一致性較差，采用DLCO絕對變化判斷纖維化是否進(jìn)展時(shí)需謹(jǐn)慎，最好有其他癥狀或影像學(xué)證據(jù)提示肺纖維化進(jìn)展。

影像學(xué)方面，HRCT是診斷肺纖維化、判斷疾病是否進(jìn)展較敏感和特異的檢查方法。典型的肺纖維化HRCT特征包括蜂窩、網(wǎng)格和牽拉性支氣管擴(kuò)張。判斷肺纖維化是否進(jìn)展，需要對比初始和隨訪HRCT，含有纖維化特征的肺容積占上、中、下肺野的比例，比例升高表明纖維化進(jìn)展。在IPF中，疾病進(jìn)展通常表現(xiàn)為影像學(xué)普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)特征增多，即蜂窩影、牽拉性支氣管擴(kuò)張和細(xì)支氣管擴(kuò)張?jiān)龆?。與IPF不同的是，PPF影像學(xué)特點(diǎn)與其潛在的ILD亞型相關(guān)，其影像學(xué)表現(xiàn)廣泛，可表現(xiàn)為UIP型、非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)型等，不限于蜂窩、網(wǎng)格、牽拉性支氣管擴(kuò)張，可合并有磨玻璃影、網(wǎng)格影等。在原有纖維化病變基礎(chǔ)上，非IPF的f-ILD患者新出現(xiàn)磨玻璃影伴牽拉性支氣管擴(kuò)張、新出現(xiàn)網(wǎng)格影及原有纖維化病變增加均提示肺纖維化進(jìn)展。

五、PPF管理和預(yù)后

肺纖維化為不可逆病理改變，導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)異常和功能障礙，甚至呼吸衰竭和死亡，抗纖維化藥物僅可延緩疾病進(jìn)展。因此，對于PPF患者管理主要包括以下方面：

1.早期識別PPF。對于偶然發(fā)現(xiàn)的肺間質(zhì)異常(ILA)、有肺纖維化家族史、吸煙、職業(yè)環(huán)境暴露、CTD等f-ILD危險(xiǎn)因素的患者及病情穩(wěn)定的ILD患者，應(yīng)當(dāng)定期隨訪，評估其是否存在纖維化進(jìn)展[6]。

2.去除導(dǎo)致纖維化發(fā)生或加重的危險(xiǎn)因素。病因已知的ILD，如過敏性肺炎、石棉肺、藥物相關(guān)性等，應(yīng)當(dāng)避免進(jìn)一步的環(huán)境或藥物暴露。戒煙、預(yù)防感染，避免誘發(fā)急性加重。

3.抗炎或免疫調(diào)節(jié)治療。及早采用合適、規(guī)范的抗炎或免疫調(diào)節(jié)治療，有助于防止炎性病變進(jìn)展為纖維化。糖皮質(zhì)激素可單獨(dú)用于iNSIP、機(jī)化性肺炎(OP)的治療，改善肺功能，提高存活率。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)藥物，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯用于CTD-ILD治療。利妥昔單抗、托珠單抗也有報(bào)道用于部分ILD治療，目前尚缺乏大型、隨機(jī)對照研究結(jié)果。

4.抗纖維化治療。尼達(dá)尼布治療進(jìn)展性纖維化ILD的療效和安全性研究(INBUILD試驗(yàn))顯示，尼達(dá)尼布同樣可減慢呈纖維化進(jìn)展表現(xiàn)患者的肺功能下降速度，不論其基礎(chǔ)疾病是慢性過敏性肺炎、fNSIP還是CTD相關(guān)纖維化ILD及不能分類的IIP等，也不論其病理類型是UIP還是非UIP，均提示抗纖維化藥物可擴(kuò)展到IPF之外的PF-ILD。系列臨床研究證實(shí)抗纖維化藥物吡非尼酮、尼達(dá)尼布在IPF以外的PPF患者中也能延緩肺功能下降速度[8-12,23]。由此也通過納入和排除標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生PF-ILD的定義雛形[11]，有關(guān)何時(shí)啟動抗纖維化藥物治療、不同類型ILD中抗纖維化藥物作用等問題尚需進(jìn)一步研究。

對于預(yù)后方面，目前尚缺乏PPF的死亡率和中位生存時(shí)間確切數(shù)據(jù)。與IPF相似，INBUILD研究定義的PF-ILD患者診斷后3年死亡率約為25.0%～58.8%，中位存活時(shí)間為3～5年[5,24-25]。影像學(xué)UIP型(CHP-UIP、RA-UIP)預(yù)后相對較差，CTD-ILD、IPAF進(jìn)展性纖維化表型患者的預(yù)后優(yōu)于其他類型ILD。與死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括年齡≥50歲、診斷后前24個月FVC下降≥10%、ILD類型、肺動脈高壓。此外，ILD急性加重(AE-ILD)可能會加速肺纖維化進(jìn)展。在IPF的病程中，急性加重事件可能加快肺纖維化進(jìn)展，結(jié)局差，死亡率高，中位存活時(shí)間僅2.2個月。急性加重同樣會加快f-ILD患者肺纖維化進(jìn)展[26]。

六、總結(jié)與展望

新定義的PPF是對IPF以外的慢性進(jìn)行性纖維化性ILD的統(tǒng)稱，與IPF病程相似。多種類型ILD均可表現(xiàn)為PPF，最多見者為CHP、CTD-ILD、iNSIP、uILD,其中CHP患者表現(xiàn)為PPF的比例最高。高齡、家族史、遺傳易感性、外周血單核細(xì)胞端?？s短均為纖維化進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。與IPF相似，PPF預(yù)后差，高危人群規(guī)律隨訪有助于早期識別PPF，及時(shí)去除危險(xiǎn)因素、規(guī)范合適的抗炎治療和抗纖維化治療有助于延緩纖維化進(jìn)展。

目前尚缺乏對PPF自然病程、病理生理、纖維化發(fā)生和加重影響因素的認(rèn)識。PPF抗炎和免疫調(diào)節(jié)治療、與抗纖維化治療切換時(shí)機(jī)、聯(lián)合應(yīng)用是否獲益等諸多問題懸而未決。ILD亞型繁多，增加了研究難度。因此,將來需要研究的方向如下：建立大規(guī)模的f-ILD專病隊(duì)列,并進(jìn)行規(guī)律隨訪，揭示與肺纖維化進(jìn)展或預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素；開展人工智能在PPF潛在ILD分型和疾病進(jìn)展的定量評價(jià)研究，利用多組學(xué)技術(shù)尋找肺纖維化進(jìn)展相關(guān)的生物標(biāo)志物,促進(jìn)診斷水平提升;開展臨床試驗(yàn)，評估早期抗纖維化或抗炎、抗纖維化聯(lián)合治療的效果,指導(dǎo)治療決策。