王麗娜，馬娜，劉燕，孫小剛

臨床上將冠狀動脈瘤樣擴張(coronary artery ectasia，CAE)定義為冠狀動脈彌漫性或局限性擴張超過鄰近正常動脈直徑的1.5～2.0倍[1-2]。CAE是一種非阻塞性、心肌缺血性冠狀動脈疾病，可引發(fā)心功能不全、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死等癥狀。CAE患者5年病死率約為29%，CAE合并冠心病后心血管事件發(fā)生率進一步增加，進一步探究CAE的發(fā)生、發(fā)展機制能有效地預防、診治和改善CAE患者的預后[3-4]。目前CAE的發(fā)生涉及多種病理機制的共同參與，有研究指出血管內(nèi)皮細胞受損及動脈粥樣硬化可能是CAE的重要發(fā)病機制[5]。Adropin蛋白是最近報道的由能量穩(wěn)態(tài)基因編碼的肽類激素[6]，它可通過增加內(nèi)皮一氧化氮合酶表達，促進NO合成，從而發(fā)揮保護血管的作用[7-8]。高敏C反應蛋白(hs-CRP)作為一種機體非特異性炎性反應的敏感指標，與炎性反應及組織損傷程度呈正相關，是預測心血管疾病的重要危險因素[9]。本研究通過分析不同心絞痛患者血清Adropin、hs-CRP水平，探討CAE與血清Adropin、hs-CRP的關系，以進一步了解CAE的形成、發(fā)展過程，以期將血清Adropin、hs-CRP作為診斷CAE的新型生物學標志物，為臨床進一步預防和治療CAE提供新的思路，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年4月—2021年10月因心絞痛就診于甘肅省第二人民醫(yī)院心內(nèi)科并行冠狀動脈造影(CAG)檢查者340例為研究對象，根據(jù)CAG檢查結果，以冠狀動脈無異常者73例為對照組(NCA組)，單純冠狀動脈瘤樣擴張(CAE)組98例(A組)，CAE合并阻塞性冠狀動脈疾病(OCAD)組52例(B組),OCAD組117例(C組)。4組受試者性別、年齡、心臟病家族史、高血壓、高血脂癥及TC、HDL-C、LDL-C、TG水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，A組、B組、C組吸煙史、糖尿病史占比均高于NCA組(P<0.05)，IL-6、TNF-α水平比較，A組>B組>C組>NCA組，組間兩兩比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過[(2022)倫審第(10號)],全部受試者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 4組受試者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①近期未遭遇創(chuàng)傷或接受過重大手術；②臨床資料完整；③均行CAG檢查；④心、肝、腎等重要臟器功能尚可。(2)排除標準：①合并急慢性感染、各種急性損傷者；②合并慢性肝、腎功能不全者；③合并心肌梗死、冠狀動脈畸形等先天性畸形者；④合并免疫性疾病、惡性腫瘤者。

1.3 檢測指標與方法

1.3.1 CAG檢查：所有患者使用碘克沙醇造影劑，經(jīng)右側橈動脈路徑，使用J型導絲送至主動脈根部，再置入多功能造影導管，退出導絲，旋轉導管至左冠狀動脈口，輕推入造影劑，確認導管位于左冠狀動脈口后進行造影，同樣的方法進行右冠狀動脈口造影。每支血管均使用多體位透照。采用美國GE公司全數(shù)字化血管造影機，以15幀/秒記錄、分析影像學資料。

1.3.2 血清Adropin、IL-6、TNF-α和hs-CRP水平檢測：取各組受試者清晨空腹肘靜脈血5 ml，在室溫中靜置30 min,離心留取上層血清置于-20℃待測。雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附分析法(ELISA)檢測血清Adropin、IL-6、TNF-α水平，試劑盒購自博輝生物科技(廣州)有限公司。采用日本奧林巴斯AU640生化分析儀,以超敏乳膠增強免疫比濁法檢測血清hs-CRP水平，試劑盒購自上海晶都生物技術有限公司。

2 結 果

2.1 各組冠狀動脈造影結果及病變判斷 A組(CAE)造影檢查示：冠狀動脈局部或彌漫性擴張超過鄰近正常動脈直徑的1.5～2.0倍；C組(OCAD)造影檢查示：至少1支冠狀動脈狹窄大于50%；B組(CAE合并OCAD)造影檢查顯示：在冠狀動脈瘤樣擴張的基礎上合并有冠狀動脈狹窄；NCA組造影檢查示：冠狀動脈無狹窄或狹窄小于50%，并且冠狀動脈無擴張或擴張小于鄰近正常動脈直徑的1.5倍。

2.2 各組血清Adropin和hs-CRP水平比較 血清Adropin水平比較，A組B組>C組>NCA組(P<0.01)，見表2。

表2 4組受試者血清Adropin和hs-CRP水平比較

2.3 CAE患者血清Adropin與hs-CRP的相關性分析 Pearson相關分析顯示，CAE患者血清Adropin與hs-CRP呈負相關(r=-0.522，P<0.001)。

2.4 CAE發(fā)生的影響因素Logistic回歸分析 通過上述相關性分析，將吸煙史、糖尿病及血清IL-6、TNF-α、Adropin、hs-CRP納入多因素Logistic模型，結果顯示，有吸煙史、糖尿病及血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平高為CAE發(fā)生的獨立危險因素(P均<0.05)，血清Adropin水平高為CAE發(fā)生的獨立保護因素(P<0.01)，見表3。

表3 影響CAE發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

CAE患者冠狀動脈中層結構和功能減弱，血管壁異常變薄，從而導致血管壁結構發(fā)生改變，局部擴張、膨出[10-12]。它涉及內(nèi)皮功能障礙、冠狀動脈粥樣硬化、血小板功能和形態(tài)異常、炎性反應等多種病理學機制，其中血管內(nèi)皮細胞受損及動脈粥樣硬化在CAE的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[13-16]。本研究通過檢測各組血清中代表血管內(nèi)皮功能的Adropin和代表動脈粥樣硬化的hs-CRP水平，結果發(fā)現(xiàn)Adropin蛋白、hs-CRP水平變化與冠狀動脈瘤樣擴張相關，且參與了其形成及發(fā)展，并為冠狀動脈瘤的早期發(fā)現(xiàn)、后期干預治療提供了理論依據(jù)。

最近研究表明，Adropin是一種分泌性蛋白，表達于臍靜脈內(nèi)皮細胞和冠狀動脈內(nèi)皮細胞中，可通過激活RISK信號通路促進內(nèi)皮一氧化氮合成酶表達，增加循環(huán)NO含量，發(fā)揮血管內(nèi)皮保護作用[17-18]。Adropin蛋白水平降低與內(nèi)皮組織的NO生物利用率較少相關，而NO的生物利用率下降是內(nèi)皮功能紊亂的重要特征[19]。本研究結果顯示，A組、B組、C組、NCA組血清Adropin水平依次升高，組間兩兩比較差異有統(tǒng)計學意義，其中CAE患者血清Adropin水平最低，低水平Adropin導致其冠狀動脈血管內(nèi)皮保護功能下降，可能引發(fā)或加速CAE的形成。此外，血清Adropin水平高是CAE的獨立保護因素，研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細胞經(jīng)Adropin處理后，細胞增殖、遷移增加，細胞凋亡減少[20]，結合本研究結果推測，Adropin水平具有預測CAE疾病進展的潛力，有望成為預防及治療CAE的靶點。

動脈粥樣硬化是成年人發(fā)生CAE的主要病因，而炎性反應貫穿于動脈粥樣硬化斑塊形成及發(fā)展的全過程，hs-CRP作為最敏感的炎性指標，與動脈粥樣硬化的嚴重程度呈顯著正相關[21-23]，可以反映冠狀動脈粥樣硬化中炎性反應的過程，包括冠狀動脈血管內(nèi)皮的損傷、動脈粥樣硬化的形成、發(fā)展與破裂，是預測心血管疾病的主要危險因素[24-25]。本結果顯示，CAE患者擴張冠狀動脈處存在嚴重的炎性反應，且hs-CRP水平隨著炎性反應的增強而遞增，在CAE組中炎性反應最強，炎性反應可損傷冠狀動脈血管壁結構，過度降解細胞外基質(zhì)蛋白，導致管壁擴張及重構[26]。hs-CRP亦通過加速血管內(nèi)皮細胞損傷、加重動脈粥樣硬化程度，從而導致冠狀動脈血管壁擴張，引起CAE的發(fā)生及進展。因此，監(jiān)測hs-CRP可以作為診斷冠狀動脈瘤的輔助手段。本研究結果還顯示，血管內(nèi)皮功能與動脈粥樣硬化之間存在著相互作用，二者可能共同影響血管內(nèi)皮細胞，改變動脈血管壁結構，參與CAE的發(fā)展進程，這為冠狀動脈瘤樣擴張的治療提供了理論依據(jù)。但二者之間的具體作用機制仍需進一步探究。

綜上所述，CAE患者血清Adropin水平降低，hs-CRP水平升高，二者均是CAE的獨立影響因素，臨床可通過監(jiān)測二者水平在一定程度上預測CAE的發(fā)生。且通過對Adropin蛋白及hs-CRP水平的檢測發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細胞受損及動脈粥樣硬化共同參與了冠狀動脈瘤樣擴張的發(fā)生、發(fā)展，為早期準確地判斷冠狀動脈瘤樣擴張?zhí)峁┈F(xiàn)實依據(jù)，為靶向藥物治療提供理論支持。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

王麗娜、馬娜：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；劉燕：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，資料搜集整理；孫小剛：分析試驗數(shù)據(jù)，資料搜集整理，進行統(tǒng)計學分析