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牙醫(yī)威廉?莫頓（William Morton）在用家中愛犬、一只母雞、一條金魚和自己進(jìn)行試驗(yàn)后，終于做好了準(zhǔn)備。1846年10月16日這一天，他匆忙趕往麻省總醫(yī)院的外科手術(shù)室，成功完成史上第一場公開的全身麻醉展示。

莫頓用乙醚，調(diào)配上橙子中提取的精油——僅僅是為了芳香——使一位年輕男性失去了意識，之后外科醫(yī)生通過手術(shù)摘除了他頸部的腫瘤。對于旁觀的學(xué)生和醫(yī)生而言，這就像個奇跡。這位年輕人的腦和乙醚發(fā)生了煉金術(shù)般的反應(yīng)，進(jìn)入了一種近似淺睡眠的狀態(tài)，本該極為痛苦的手術(shù)僅有少許不適，而意識恢復(fù)后只留下了模糊的記憶。

全身麻醉的發(fā)明重新定義了外科手術(shù)和醫(yī)學(xué)，但歷經(jīng)一個世紀(jì)后，它仍然風(fēng)險很高。過度鎮(zhèn)靜會導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知障礙，甚至縮短壽命；而過淺的鎮(zhèn)靜將會導(dǎo)致病人在手術(shù)中痛苦地覺醒，甚至造成心理創(chuàng)傷?？茖W(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，麻醉藥物簡單來說是通過改變腦內(nèi)不同結(jié)構(gòu)間的交流來使人失去意識，但其中的細(xì)節(jié)仍不明晰。雖然麻醉藥物主要作用于腦，但通常麻醉醫(yī)師并不會監(jiān)測麻醉狀態(tài)下患者的腦。而近十年來，神經(jīng)科學(xué)家開始利用麻醉作為工具，研究意識狀態(tài)的改變。這對于麻醉學(xué)而言“很具諷刺意味”。密歇根大學(xué)的神經(jīng)麻醉學(xué)家喬治?馬蘇爾（George Mashour）評價，他的工作包括使患者在神經(jīng)外科手術(shù)時保持無意識的狀態(tài)，以及提供合理的疼痛管理。

包括馬蘇爾在內(nèi)的一些臨床醫(yī)生和科學(xué)家正在嘗試改變現(xiàn)狀。他們開始把神經(jīng)科學(xué)工具帶進(jìn)手術(shù)室來監(jiān)測患者的腦活動，同時對健康志愿者進(jìn)行麻醉測試。這些開拓性工作的目標(biāo)是更安全地對患者進(jìn)行麻醉，為患者量身定制麻醉劑量并進(jìn)行術(shù)中調(diào)整。他們也希望能夠理解意識狀態(tài)改變的原因，甚至破解昏迷的機(jī)制。

麻醉中的人腦

如今的麻醉藥物已不再使用莫頓的原始配方，取而代之的是更新、更安全的藥物。新藥物包括基于乙醚開發(fā)的吸入劑，如七氟烷和異氟烷，以及被廣泛應(yīng)用的靜脈麻醉藥丙泊酚，這些藥物比早期的乙醚類麻醉劑在體內(nèi)代謝得更快，患者的蘇醒時間更短。（同時新藥物在手術(shù)室中造成火災(zāi)或爆炸的風(fēng)險更小，而這在20世紀(jì)上半葉甚至是常事。）盡管進(jìn)步很多，但過度鎮(zhèn)靜相關(guān)的風(fēng)險仍然很高。因手術(shù)的復(fù)雜程度和時間長度不同，約17%～43%的患者會出現(xiàn)認(rèn)知問題，其中記憶和執(zhí)行功能方面尤為突出。這往往會在手術(shù)后持續(xù)1～2周，但一些嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯繀s發(fā)現(xiàn)一般人群在接受手術(shù)6個月后仍然存在認(rèn)知功能的改變。對于65歲以上的成人，最常見的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥是術(shù)后譫妄，表現(xiàn)為注意力難以集中，思維系統(tǒng)性下降或意識狀態(tài)改變。譫妄的持續(xù)時間從數(shù)小時至數(shù)月，同時可能成為長期認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險因素之一。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會的圍術(shù)期腦健康倡議指出，通過術(shù)前認(rèn)知功能評估、術(shù)中監(jiān)測血液生物標(biāo)志物和腦電圖，能夠減少10位譫妄患者中的4位。該國家級非營利計劃致力于促進(jìn)外科手術(shù)術(shù)中和術(shù)后年長者的腦健康。

哥倫比亞大學(xué)麻醉學(xué)副教授保羅?加西亞（Paul García）指出：一些研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前具有潛在認(rèn)知功能缺陷者，譬如阿爾茨海默病或輕度認(rèn)知障礙患者，出現(xiàn)長期認(rèn)知功能損害或術(shù)后譫妄的風(fēng)險最高。但目前學(xué)界仍無共識。風(fēng)險因素仍不明晰，其中部分要?dú)w因于研究中使用的術(shù)后認(rèn)知功能損害的定義不盡相同。

報道指出，一小部分的患者（1 000人中的1～2人，預(yù)估人數(shù)各異）曾有術(shù)中“意外覺醒”的體驗(yàn)，他們能夠回憶起全身麻醉下的一些醫(yī)療操作。研究人員指出，這種體驗(yàn)很奇特，但微不足道。然而其中約一半的患者會指出，這一創(chuàng)傷體驗(yàn)會伴隨他們多年，造成長期的心理傷害，甚至導(dǎo)致創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。術(shù)中覺醒大多發(fā)生在麻醉醫(yī)師需要通過限制麻醉藥物的劑量來保護(hù)患者的情況下，譬如說當(dāng)創(chuàng)傷性損傷和緊急剖宮產(chǎn)患者心率和血壓不穩(wěn)之時。同時麻醉藥物還有相對輕微和溫和的副作用，如嘔吐和困倦。

如今的麻醉和1846年莫頓所展示的大不相同，麻醉不再是一次靜脈注射后就讓位于外科醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)，而需要維持：醫(yī)師需要手術(shù)全程監(jiān)測患者的生命體征，如心率、血壓和體溫，按需調(diào)整麻醉藥物的劑量。但目前醫(yī)學(xué)委員會并不要求在術(shù)中監(jiān)測患者的腦部信號，這項(xiàng)操作也不屬于麻醉醫(yī)師在醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)時的教學(xué)要求。

腦電是信號還是噪聲

科學(xué)家在20世紀(jì)40年代就發(fā)現(xiàn)，原始腦電圖（EEG）信號能夠用于監(jiān)測患者麻醉誘導(dǎo)睡眠的深度。20世紀(jì)90年代時，他們開始處理原始數(shù)據(jù)以量化指標(biāo)數(shù)值，測定麻醉患者的意識水平。盡管這種想法被廣泛接受，但實(shí)際手術(shù)中對患者通過EEG監(jiān)測腦活動的情況少之又少，因此相關(guān)的數(shù)據(jù)并不多。著名麻醉醫(yī)師埃默里?布朗（Emery Brown）于2011年開始利用腦部活動的速記手段EEG監(jiān)測患者的腦電波。他估計在過去3年間，他在麻省總醫(yī)院約1/4的同事開始使用EEG監(jiān)測。

EEG記錄下腦內(nèi)神經(jīng)元交流的電化學(xué)活動。當(dāng)腦進(jìn)入麻醉誘導(dǎo)的無意識狀態(tài)，記錄下的電化學(xué)活動就會呈現(xiàn)出一種可預(yù)測的序列模式。EEG通過緊貼頭皮的電極記錄下這些序列，并通過顯示器上的尖波可視化之。當(dāng)患者進(jìn)入全身麻醉的狀態(tài)，麻醉藥物改變了使人保持覺醒和意識狀態(tài)的網(wǎng)絡(luò)后，波形變得頻率慢而幅度大。舉例來說，丙泊酚會增強(qiáng)抑制皮質(zhì)神經(jīng)元，并干擾皮質(zhì)間的神經(jīng)元交流，其中皮質(zhì)是腦復(fù)雜功能的重要中樞，參與思考并理解環(huán)境刺激。同時它也會減弱皮質(zhì)、腦干和丘腦（腦深部一個蛋形的神經(jīng)元集合體，對感覺信息處理和覺醒至關(guān)重要）間的溝通。

報道指出1 000位患者中會出現(xiàn)1～2位經(jīng)歷術(shù)中“意外覺醒”

布朗和同事們在嘗試基于EEG監(jiān)測調(diào)整麻醉藥物的用法，他表示“我們能夠通過波形序列真實(shí)看見人的清醒程度，以此來調(diào)整藥物劑量?！痹僖员捶訛槔?，麻醉醫(yī)師能夠通過觀察腦中波形轉(zhuǎn)變?yōu)楦叻?、低頻率的狀態(tài)，如α波和慢δ波，知道患者進(jìn)入了足夠的麻醉和無意識狀態(tài)。如果患者的麻醉程度過深，那么EEG波形會變得平坦，或是進(jìn)入爆發(fā)抑制這一危險的狀態(tài)，麻醉醫(yī)師就需要減少麻醉藥物的劑量。爆發(fā)抑制表現(xiàn)為腦電圖中幾乎平坦的直線中散落分布一些腦電沖動，出現(xiàn)在腦部失去活動的狀態(tài)，如昏迷或低體溫癥?；颊哌M(jìn)入爆發(fā)抑制的風(fēng)險往往由年齡和腦部健康程度決定。

并非所有人都認(rèn)同EEG監(jiān)測將會帶來不同。一些臨床試驗(yàn)也關(guān)注基于EEG指導(dǎo)術(shù)中麻醉藥物使用劑量是否能夠幫助患者更好地維持麻醉狀態(tài)和麻醉后蘇醒，但結(jié)果卻不盡相同，相信未來更多試驗(yàn)會帶來可靠結(jié)論。一種可能是手術(shù)的身體條件本身以及手術(shù)導(dǎo)致的炎癥也會對術(shù)后認(rèn)知狀態(tài)造成長期影響。

EEG監(jiān)測成功與否的另一個潛在障礙是，對于確實(shí)在術(shù)中進(jìn)行腦部活動監(jiān)測的麻醉醫(yī)師而言，他們使用的技術(shù)往往依賴專利的算法進(jìn)行原始數(shù)據(jù)的處理以輸出一個指標(biāo)數(shù)值。包括布朗在內(nèi)的許多人會認(rèn)為這一數(shù)值過分簡化了腦部波形和麻醉之間的復(fù)雜關(guān)系。由于算法具有專利，其他科學(xué)家也很難評估該指標(biāo)數(shù)值的可靠性。最常用的EEG量化工具雙譜指數(shù)監(jiān)測于20世紀(jì)90年代投入應(yīng)用，它利用雙譜處理分析各類EEG頻率間的關(guān)系，對臨床EEG和行為數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，得到一個可以代表患者覺醒程度的指標(biāo)。但這種方法并不能解決一個問題，即腦對全身麻醉的反應(yīng)會隨著年齡增長而改變，因此在老年患者中并不準(zhǔn)確。加西亞評價道：“這個指標(biāo)并不代表腦在麻醉下的健康程度?！?/p>

加西亞等人認(rèn)為，原始EEG數(shù)據(jù)會更具有價值。過去十年中的一些研究發(fā)現(xiàn)，原始EEG的序列模式，如爆發(fā)抑制（安靜神經(jīng)元接近平整的波形中夾雜著一些神經(jīng)元活動爆發(fā)）和譫妄或是其他老年患者術(shù)后認(rèn)知問題存在關(guān)聯(lián)。加西亞和同事在一項(xiàng)納入44至71歲的626人的研究中發(fā)現(xiàn)，對失去意識的患者，如果處于全身麻醉的維持期出現(xiàn)爆發(fā)抑制，那么他們從麻醉中醒來后出現(xiàn)譫妄的風(fēng)險提高了一倍。

研究人員也在手術(shù)室之外進(jìn)行試驗(yàn)，他們招募健康人群進(jìn)行靜脈麻醉，但不進(jìn)行任何外科手術(shù)，研究被試從麻醉誘導(dǎo)的睡眠中醒來時會發(fā)生什么，以此作為腦在正常生理情況下如何恢復(fù)的參照。馬蘇爾和同事發(fā)現(xiàn)，健康的腦能夠在數(shù)小時內(nèi)很快地從麻醉中恢復(fù)，還有一些更復(fù)雜的功能，如執(zhí)行功能，也會首先恢復(fù)。

30位被試經(jīng)歷了3小時的全身麻醉，并在之后的幾小時內(nèi)完成了認(rèn)知測試，測試結(jié)果顯示解決抽象問題的能力（大部分依靠前額葉皮質(zhì)）會首先恢復(fù)，注意力和反應(yīng)時間則恢復(fù)較慢。而所有的心智功能在3小時內(nèi)均回到基線水平，麻醉組和對照組之間不存在差異。研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)被試的認(rèn)知功能恢復(fù)，稱作后頭部優(yōu)勢節(jié)律的EEG節(jié)律的頻率會發(fā)生下降，這種節(jié)律發(fā)生在人閉眼休息但清醒的狀態(tài)下。研究人員認(rèn)為麻醉后這一節(jié)律的改變能夠作為認(rèn)知功能恢復(fù)的神經(jīng)學(xué)指標(biāo)。盡管研究人員是在健康人群中作出的這一發(fā)現(xiàn)，但它也能夠作為手術(shù)患者麻醉恢復(fù)程度的潛在生物學(xué)指標(biāo)，幫助麻醉醫(yī)師減少麻醉帶來的認(rèn)知問題。

深入內(nèi)幕

更好地理解患者如何從麻醉中蘇醒過來，以及在什么情況下他們的意識會掙扎，其實(shí)能夠幫助科學(xué)家回答一個更加關(guān)鍵的問題：如何治療昏迷等意識相關(guān)障礙。全身麻醉是研究這類問題的一個方向，研究人員能夠控制人進(jìn)出無意識狀態(tài)，并監(jiān)測麻醉起效和消退時的腦部活動改變?；杳酝樽硐嗨?，也出現(xiàn)了不同腦部網(wǎng)絡(luò)間必要交流的變化。舉例來說，在昏迷和全身麻醉時都能夠發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)和丘腦間的交流減少。

“全身麻醉是理解回應(yīng)能力和無意識狀態(tài)的絕佳工具，它讓你能夠在兩種極端的邊界進(jìn)行觀察，”比利時列日大學(xué)的助理研究員雅典娜?德默茨（Athena Demertzi）認(rèn)為，“在不同的麻醉狀態(tài)下觀察腦部網(wǎng)絡(luò)構(gòu)造的改變相當(dāng)有趣?！?/p>

研究人員已經(jīng)開始利用麻醉研究昏迷的治療方法。舉例來說，研究發(fā)現(xiàn)常用于治療注意缺陷與多動障礙（ADHD）的哌甲酯能夠促進(jìn)全身麻醉下的大鼠覺醒，可能機(jī)制是通過刺激覺醒網(wǎng)絡(luò)結(jié)點(diǎn)之一的腦干腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺信號。在經(jīng)歷創(chuàng)傷性腦損傷的患者中，其中一些腦部連接依舊保持完整，布朗和同事在試驗(yàn)哌甲酯是否能夠通過這些保留下來的腦部連接促進(jìn)患者意識的恢復(fù)，并開始了一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)。

德默茨在她的研究中嘗試和那些保留與環(huán)境的某種關(guān)聯(lián)但無法進(jìn)行溝通的意識障礙患者進(jìn)行交流。在某些無意識狀態(tài)下，對自我和軀體的認(rèn)識依舊保持完好。探測無意識患者是否具有這類邊界的方法之一是：用水沖洗他們的耳朵。

德默茨將在下一個試驗(yàn)中對健康志愿者進(jìn)行全身麻醉，通過EEG監(jiān)測腦部活動并用水刺激被試的內(nèi)耳。這一行為會擾亂前庭系統(tǒng)，該系統(tǒng)負(fù)責(zé)向腦呈送軀體在空間中的位置。對于清醒的人，向內(nèi)耳沖水會引發(fā)快速的不自主眼部運(yùn)動，并產(chǎn)生令人作嘔的眩暈感。這種反應(yīng)在數(shù)次重復(fù)刺激后會減弱，此時腦和軀體已經(jīng)適應(yīng)并能夠預(yù)測將會發(fā)生什么。

德默茨預(yù)測對麻醉的被試進(jìn)行耳部刺激后，他們的腦部活動會與前庭功能紊亂保持一致，并在數(shù)次刺激后逐漸衰減。德默茨最后將會鑒定到一種該活動的EEG信號，用于判定某人的意識程度。

“利用麻醉研究腦并不熱門?！辈祭试u價說，但它理應(yīng)熱門。我們對這些廣泛使用的藥品理解程度越深刻，便能夠有更多方法照顧各種意識狀態(tài)下的患者。

資料來源Nautilus