吳韋龍，朱萬(wàn)壽，劉小蓮，朱伯滿，黃增藝，羅高裕

( 高州市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東 高州 525200)

多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一種單克隆漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤，骨髓中漿細(xì)胞異常增生，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M 蛋白），導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷，迄今仍難以治愈[1]。流行病學(xué)資料顯示，多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率逐年增加，現(xiàn)已超過(guò)急性白血病位居血液系統(tǒng)腫瘤的第二位，嚴(yán)重危害人們的生命健康[2]，至今尚不能完全治愈。隨著MM 分子病理機(jī)制研究的進(jìn)展，一系列針對(duì)MM 細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)代謝、信號(hào)傳遞通路的分子靶向治療藥物，如沙利度胺、硼替佐米等不斷問(wèn)世，MM 的治療獲得了很大的改善，患者的生存時(shí)間得到延長(zhǎng)。沙利度胺通過(guò)抑制血管生成、改善瘤內(nèi)微血管聚集情況等機(jī)制具有抗骨髓瘤的作用，適當(dāng)劑量沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療可起到較好的治療效果[3-4]，并減少周圍神經(jīng)病變（peripheralneuropathy, PN）并發(fā)癥的發(fā)生。PN 臨床表現(xiàn)為皮膚感覺(jué)異常、肌肉無(wú)力和自主神經(jīng)功能失調(diào)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，并在一定程度上限制了藥物治療[5]。但是目前關(guān)于MM 化療后PN 發(fā)生的研究較少，因此本文旨在探討不同劑量沙利度胺治療MM后PN 的發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2019 年1 月至2021 年1 月收治的90例MM 患者為研究對(duì)象，所有患者均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中MM 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)表法將90 例MM 患者分為常規(guī)化療組和沙利度胺聯(lián)合化療組（聯(lián)合組），其中聯(lián)合組根據(jù)沙利度胺劑量又分為聯(lián)合1 組（100 mg/d）和聯(lián)合2 組（200 mg/d），每組30 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合MM 病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；預(yù)計(jì)生存期≥6 個(gè)月；年齡在40 ～75 歲之間；正常狀態(tài)下意識(shí)清醒，無(wú)認(rèn)知障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療前即有周圍神經(jīng)病變癥狀的患者；不能耐受沙利度胺及本研究藥物治療方案的患者；患有其他惡性腫瘤、免疫性疾病及嚴(yán)重感染性疾??；心臟病、糖尿病、肝腎功能不全者等；抑郁、狂躁、精神分裂等精神系統(tǒng)疾病患者。受試者均簽署研究同意書，并經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 常規(guī)化療組采用VAD 化療方案：長(zhǎng)春新堿1 mg/d（生產(chǎn)廠家：深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司）靜脈推注，第1 ～4 天；多柔比星10 mg/d（生產(chǎn)廠家：瀚暉制藥有限公司）靜脈滴入，第1 ～4 天；地塞米松35 mg/d（生產(chǎn)廠家：成都天臺(tái)山制藥有限公司）口服，第1 ～4 天、第9 ～12 天、第17 ～20 天；每28 d 為1 個(gè)療程，每個(gè)患者至少經(jīng)歷6 個(gè)治療療程；針對(duì)貧血及相關(guān)的骨骼疾病，采用重組促紅細(xì)胞生成素和雙磷酸鹽方案給予治療。所有沙利度胺聯(lián)合化療治療組（聯(lián)合組）患者均采用以沙利度胺為基礎(chǔ)的VAD 化療方案：VAD 化療用藥同常規(guī)化療組，沙利度胺應(yīng)用劑量為100 ～200 mg/d（生產(chǎn)廠家：常州制藥廠有限公司），每晚睡前口服。具體用法為：沙利度胺起始劑量為50 mg/d，從第5 周起，每周定期增加劑量50 mg，聯(lián)合1 組劑量增加到100 mg/d、聯(lián)合2 組劑量增加到200 mg/d 后讓患者按照該劑量持續(xù)服藥，4 周為1 個(gè)療程。治療過(guò)程中，根據(jù)患者耐受情況進(jìn)行方案的調(diào)整。

1.2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 比較兩組患者治療期間便秘、口鼻黏膜干燥、乏力、頭暈、腹脹、惡心、皮疹、血栓等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.2.3 周圍神經(jīng)病變發(fā)生情況 按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者進(jìn)行感覺(jué)神經(jīng)炎和神經(jīng)病變分級(jí)，每個(gè)化療周期評(píng)價(jià)不良反應(yīng)（利用語(yǔ)言或者非語(yǔ)言疼痛分級(jí)量表評(píng)估神經(jīng)痛；進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，包括腱反射、痛覺(jué)、觸覺(jué)和兩點(diǎn)辨別覺(jué)），對(duì)日?；顒?dòng)能力進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查（ADL 量表）。周圍感覺(jué)神經(jīng)炎分級(jí)：1 級(jí)（輕微）：深部腱反射消失或感覺(jué)異常（刺痛），不影響正常功能；2 級(jí)（中度）：感覺(jué)異常（刺痛），影響正常功能，不影響日常生活；3 級(jí)（嚴(yán)重）：感覺(jué)異常，影響日常活動(dòng)；4 級(jí)：殘疾；5 級(jí)：死亡。所有患者均行神經(jīng)電生理檢查（肌電圖）。

1.2.4 周圍神經(jīng)病變?cè)u(píng)估 神經(jīng)痛采用直觀模擬量表評(píng)分法（VAS）進(jìn)行評(píng)估。周圍神經(jīng)病變分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0 級(jí)：無(wú)神經(jīng)痛；1 級(jí)：輕度疼痛，不影響功能；2 級(jí)：中度疼痛，需使用鎮(zhèn)痛藥，影響功能，不影響日常生活；3 級(jí)：嚴(yán)重疼痛，使用鎮(zhèn)痛藥，影響日常生活；4 級(jí)：殘疾。

1.2.5 神經(jīng)功能缺損評(píng)估 所有病例按照神經(jīng)功能缺損進(jìn)行評(píng)分：輕度缺損（0 ～15 分）、中度缺損（16 ～30分）、重度缺損（31 ～45 分）[7]。

1.2.6 ELISA 法檢測(cè)患者血清中TNF-α 和IL-6 的水平 抽取各組患者的空腹靜脈血，采用ELISA 試劑盒（北京萊博生物科技有限公司）檢測(cè)血清中TNF-α 和IL-6 的水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS20.0 軟件（美國(guó)IBM 公司）進(jìn)行數(shù)據(jù)處理；計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析或者重復(fù)測(cè)量的方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，組間比較采用χ2 檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)；P＜0.05 代表差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

三組患者的性別、年齡、BMI 和病程等一般臨床資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 不同治療方案MM 患者的一般臨床資料

2.2 不同治療方案MM 患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況

沙利度胺聯(lián)合VAD 化療后，患者不良反應(yīng)的發(fā)生率較常規(guī)VAD 化療降低。沙利度胺聯(lián)合2 組（200 mg/d）的不良反應(yīng)發(fā)生率低于聯(lián)合1 組（100 mg/d），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同治療方案MM 患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況[例(%)]

2.3 不同治療方案MM 患者的周圍感覺(jué)神經(jīng)病變情況

與常規(guī)VAD 化療相比，沙利度胺聯(lián)合VAD 化療后，患者的周圍感覺(jué)神經(jīng)炎1 級(jí)、2 級(jí)、3 級(jí)發(fā)生比例及神經(jīng)功能缺損評(píng)分大幅降低（P＜0.05）。沙利度胺給藥劑量較高的聯(lián)合2 組（200 mg/d）的周圍感覺(jué)神經(jīng)炎發(fā)生比例和神經(jīng)功能缺損評(píng)分與較低劑量給藥的聯(lián)合1 組的差異顯著（P＜0.05）。所有患者均未出現(xiàn)4 級(jí)和5 級(jí)周圍感覺(jué)神經(jīng)炎。見(jiàn)表3。

表3 不同治療方案MM 患者的周圍感覺(jué)神經(jīng)病變情況

2.4 不同治療方案MM 患者的VAS 評(píng)分、NIHSS評(píng)分

三組患者治療前組間VAS 評(píng)分、NIHSS 評(píng)分的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與常規(guī)VAD 化療相比，沙利度胺聯(lián)合VAD 化療后VAS 評(píng)分、NIHSS 評(píng)分顯著降低（P＜0.05）。聯(lián)合2 組（200 mg/d）的VAS評(píng)分、NIHSS 評(píng)分較聯(lián)合1 組低，差異顯著（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 不同治療方案MM 患者的VAS 評(píng)分、NIHSS 評(píng)分（分，± s ）

表4 不同治療方案MM 患者的VAS 評(píng)分、NIHSS 評(píng)分（分，± s ）

注：* 與常規(guī)化療組相比，P ＜0.05 ；# 與聯(lián)合1 組相比，P ＜0.05。

組別 時(shí)間 VAS 評(píng)分 NIHSS 評(píng)分常規(guī)化療組（n = 30） 治療前 2.17±1.23 7.64±0.82治療后 8.54±3.15 6.28±1.04聯(lián)合1 組（100mg/d）（n = 30） 治療前 2.25±1.18 7.33±1.17治療后 7.47±2.03* 4.93±0.82*聯(lián)合2 組（200mg/d）（n = 30） 治療前 2.11±1.03 7.65±0.94治療后 6.22±2.14*# 3.65±0.77*#t 值/P 值常規(guī)化療組（治療前后） 18.915/0.000 2.753/0.046 t 值/P 值聯(lián)合1 組（治療前后） 16.874/0.000 3.874/0.012 t 值/P 值聯(lián)合2 組（治療前后） 13.753/0.000 4.415/0.004 t 值/P 值（治療后） 7.012/0.000 7.584/0.000

2.5 不同劑量沙利度胺對(duì)血清IL-6、TNF-α 水平的影響

不同劑量沙利度胺給藥后，聯(lián)合組血清中IL-6、TNF-α 水平較常規(guī)化療組低(P＜0.05)，其中聯(lián)合2組（200 mg/d）低于聯(lián)合1 組（100mg/d）(P＜0.05)。見(jiàn)表5。

表5 不同劑量沙利度胺對(duì)血清IL-6、TNF-α 水平的影響（± s ）

表5 不同劑量沙利度胺對(duì)血清IL-6、TNF-α 水平的影響（± s ）

注：* 與常規(guī)化療組相比，P ＜0.05 ；# 與聯(lián)合1 組相比，P ＜0.05。

組別 時(shí)間 IL-6（ng·L-1） TNF-α（μg·L-1）常規(guī)化療組（n = 30） 治療前 4.22±2.14 16.33±2.14治療后 12.31±2.72 92.25±15.62聯(lián)合1 組（100mg/d）（n = 30） 治療前 4.47±0.73 15.71±1.82治療后 10.03±2.40* 51.91±10.41*聯(lián)合2 組（200mg/d）（n = 30） 治療前 4.11±0.61 17.05±1.94治療后 5.16±0.42*# 31.02±6.05*#t 值/P 值常規(guī)化療組（治療前后） 5.195/0.008 10.208/0.000 t 值/P 值聯(lián)合1 組（治療前后） 4.261/0.020 8.574/0.000 t 值/P 值聯(lián)合2 組（治療前后） 2.952/0.045 5.618/0.000 t 值/P 值（治療后） 7.392/0.000 22.734/0.000

3 討論

MM 作為一種惡性血液系統(tǒng)疾病，具有瘤細(xì)胞增殖比例較低、易對(duì)多種藥物產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)，臨床治療效果一般，預(yù)后較差[8]。高劑量沙利度胺的使用可獲得理想的臨床效果，改善患者的生存質(zhì)量[9]。

沙利度胺作為血管生成抑制劑，具有抑制血管生成、改善瘤內(nèi)微血管聚集情況、下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、促進(jìn)新生血管凋亡及良好的抗腫瘤功效[10]。采用沙利度胺聯(lián)合化療方案進(jìn)行治療，可提高M(jìn)M 患者的治療效果[11]。本研究調(diào)查記錄了各組患者6 個(gè)療程治療后發(fā)生不良反應(yīng)的情況，結(jié)果表明，沙利度胺聯(lián)合VAD 化療后，患者便秘、口鼻黏膜干燥、頭暈乏力及皮疹等不良反應(yīng)的發(fā)生率較常規(guī)VAD 化療顯著降低，且聯(lián)合2 組（200 mg/d）的不良反應(yīng)發(fā)生率更低。說(shuō)明聯(lián)用沙利度胺可減輕不良反應(yīng)。依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行感覺(jué)神經(jīng)炎和神經(jīng)病變分級(jí)，結(jié)果表明沙利度胺具有一定的抑制周圍感覺(jué)神經(jīng)炎的作用。沙利度胺聯(lián)合VAD 化療后，患者的VAS 評(píng)分顯著降低，且聯(lián)合2 組（200 mg/d）的VAS 評(píng)分較聯(lián)合1 組更低，說(shuō)明周圍感覺(jué)神經(jīng)炎與沙利度胺用量呈負(fù)相關(guān)。分析ELISA 檢測(cè)結(jié)果可知，沙度利胺可降低血清IL-6、TNF-α 的水平，從而起到抑制患者周圍感覺(jué)神經(jīng)炎的作用。提示IL-6 和TNF-α 在患者周圍感覺(jué)神經(jīng)炎的發(fā)展過(guò)程中可能發(fā)揮著重要作用。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合VAD 化療在提高M(jìn)M患者治療效果的同時(shí)，也減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。其中MM 化療后不良反應(yīng)的發(fā)生與沙利度胺的用量呈負(fù)相關(guān)，TNF-α、IL-6 的低水平可能是減輕不良反應(yīng)的分子機(jī)制。