王 亮，吳長華，孫佳麗，宋 丹，李 靜，張 鑫，郭 磊

(山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血管瘤與介入血管外科，山東 濟(jì)南 250022)

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma, RB)是兒童原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤[1]，發(fā)病率為1∶16 000～1∶18 000[2]，我國每年新增患兒約1 100～1 500例[3]。對部分早期RB可采用局部治療，但對多數(shù)患兒則需采用聯(lián)合治療。眼動脈灌注化學(xué)治療(intra-arterial chemotherapy, IAC)對中晚期及復(fù)發(fā)RB療效較佳，能有效降低化療藥物所致全身不良反應(yīng)，已逐漸成為一線治療方法[4-5]。本研究觀察IAC治療兒童RB的效果及其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年3月—2020年6月238例于山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院接受IAC的RB患兒，男146例、女92例，年齡0.6～99.7個月、中位年齡21.9個月，體質(zhì)量4.5～45.0 kg、中位體質(zhì)量12.00 kg；均為單發(fā)RB， 136例病灶位于左眼、102例位于右眼；其中182例因白瞳癥、36例因斜視就診，10例為查體發(fā)現(xiàn)眼部異常，其余10例則因頻繁眨眼、眼球腫脹、屈光異常、視物黑影及視力低下等就診；72例于本次IAC前曾接受全身化療、眼局部治療及IAC等(表1)，另外166例未曾接受RB相關(guān)治療；根據(jù)國際眼內(nèi)RB分級標(biāo)準(zhǔn)(A～E期)，238例中，C期12例、D期164例、E期62例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；治療前監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

表1 72例患兒既往RB相關(guān)治療方案(例)

1.2 IAC IAC前先行眼底檢查(圖1A)、眼眶平掃+增強(qiáng)MRI、顱腦平掃M(jìn)RI及頸部淋巴結(jié)超聲檢查，以明確眼部腫瘤情況，并排除眼外轉(zhuǎn)移。對患兒行全身麻醉，常規(guī)以羥甲唑啉噴鼻、去氧腎上腺素濕敷患側(cè)額部及眼瞼。采用 Seldinger技術(shù)穿刺股動脈并置管，行全身肝素化(肝素75 U/kg體質(zhì)量)；以4F超滑Cobra導(dǎo)管(Terumo)行患側(cè)頸總動脈側(cè)位造影(圖2A)，并于路圖引導(dǎo)下采用1.7F ev3 45°微導(dǎo)管(Micro Therapeutics)超選擇性插管至眼動脈開口并行眼動脈造影，觀察眼動脈及脈絡(luò)膜(圖2B)；之后以2 ml/min流率、按照≤0.5 mg/kg體質(zhì)量灌注化療藥物美法侖(美法侖∶生理鹽水=1 mg∶6 ml)，灌注過程中注意觀察微導(dǎo)管位置，如發(fā)現(xiàn)其離開眼動脈開口處則及時(shí)加以糾正后繼續(xù)灌注。

對出現(xiàn)玻璃體種植者以美法侖聯(lián)合拓?fù)涮婵祷蚩ㄣK進(jìn)行灌注；對IAC反應(yīng)欠佳及臨床風(fēng)險(xiǎn)較高者采用美法侖、拓?fù)涮婵导翱ㄣK三聯(lián)治療方案；遇眼動脈插管困難時(shí)，采用頸內(nèi)動脈球囊阻斷法行快速化療藥物灌注(圖2C)，自球囊開始阻斷至灌注結(jié)束時(shí)間應(yīng)<4 min；對頸總動脈造影顯示眼動脈不清患兒行同側(cè)腦膜中動脈造影，待脈絡(luò)膜清晰顯影后行腦膜中動脈IAC(圖2D)；對合并滲出性視網(wǎng)膜脫離(retinal detachment, RD)等中晚期RB患兒，行激光光凝術(shù)/冷凍術(shù)/玻璃體腔注藥術(shù)等聯(lián)合治療。

1.3 療效評價(jià) IAC期間每2個月復(fù)查MRI；記錄每次IAC后相關(guān)不良反應(yīng)，包括局部反應(yīng)(如額部紅斑、眼瞼水腫、上瞼下垂、玻璃體積血等)和全身反應(yīng)(如消化道反應(yīng)、骨髓抑制等)，并于3～5周后復(fù)查眼底檢查；如發(fā)現(xiàn)RB腫瘤仍存在活性(圖1B)，則繼續(xù)行IAC；發(fā)現(xiàn)RB腫瘤完全鈣化(圖1C)或無活性時(shí)結(jié)束IAC。

2 結(jié)果

IAC前，12例C期RB患兒均未見其他明顯眼底表現(xiàn)；164例D期RB患兒中，4例合并單純玻璃體混濁(vitreous opacity, VO)，48例合并單純RD，4例合并單純玻璃體積血(vitreous hemorrhage, VH)，8例合并RD+VH，4例合并VO+VH，2例合并RD+VO；62例E期患兒中，12例合并單純RD，7例合并單純VO，2例合并單純VH，13例合并RD+VO，12例合并RD+VH，2例合并VO+VH，2例合并VO+RD+VH。

圖1 RB眼底檢查圖 A.IAC前眼底圖示巨大腫瘤； B.首次IAC后1個月，眼底圖示腫瘤大部分鈣化； C.第3次IAC后1個月，眼底圖示腫瘤完全鈣化

圖2 造影圖示眼動脈IAC A.右側(cè)頸總動脈側(cè)位造影圖； B.以微導(dǎo)管超選擇插管至右眼動脈開口處后，造影顯示眼環(huán)； C.以球囊導(dǎo)管阻斷左眼動脈遠(yuǎn)端頸內(nèi)動脈，于其近端造影顯示眼環(huán)； D.右側(cè)腦膜中動脈造影顯示眼環(huán)

238例患兒共接受692次IAC(其中92例聯(lián)合眼局部治療)，每例1～6次、中位次數(shù)3次；其中682次經(jīng)頸內(nèi)動脈行眼動脈超選擇插管(4次插管失敗，后行頸內(nèi)動脈球囊阻斷灌注化療)，成功率99.41%(678/682)，10次經(jīng)腦膜中動脈灌注；140次采用美法侖單藥灌注，472次采用美法侖聯(lián)合拓?fù)涮婵担?0次采用美法侖聯(lián)合卡鉑，60次采用三聯(lián)治療。插管過程中，18例出現(xiàn)36次支氣管痙攣樣反應(yīng)(均為頸內(nèi)動脈-眼動脈超選擇插管)，表現(xiàn)為呼吸道阻力增加及呼吸末CO2迅速下降，繼而出現(xiàn)血氧飽和度降低、心率升高及血壓降低等；予腎上腺素后癥狀緩解。

692次IAC中，68次(9.83%，68/692)出現(xiàn)骨髓抑制，其中輕、中度(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級)48次(6.94%，48/692)自行好轉(zhuǎn)，重度(Ⅳ級)20次(2.89%，20/692)均行粒細(xì)胞集落刺激因子治療后好轉(zhuǎn)；出現(xiàn)消化道反應(yīng)80次(11.56%，80/692)，主要表現(xiàn)為嘔吐，約1～5次/日，予甲磺酸多拉司瓊治療后好轉(zhuǎn)。238例中，IAC后86例出現(xiàn)眼瞼水腫，58例出現(xiàn)VH，42例眼球內(nèi)陷(6例因內(nèi)陷明顯而后選擇摘除眼球)，30例見額部紅斑，RD及上瞼下垂各4例。

IAC結(jié)束后共隨訪2～43個月，平均(25.31±8.86)個月。隨訪期間，36例接受眼球摘除，202例(84.87%，202/238)患眼保留；保眼率在C期患兒中為100%(12/12)，D期84.15%(138/164)，E期83.87%(52/62)，首次接受治療患兒保眼率86.75%(144/166)，既往曾接受相關(guān)治療保眼率80.56%(58/72)。隨訪期間所有患兒均未見明確新發(fā)轉(zhuǎn)移。

3 討論

GOBIN等[6]嘗試于眼動脈插管灌注化療藥物，即以IAC治療RB，成功率達(dá)98.46%(255/259)。IAC本質(zhì)為局部化療，主要通過介入技術(shù)直接將化療藥物灌注至腫瘤供血血管，已廣泛用于治療惡性腫瘤[7-8]。據(jù)報(bào)道[9]，首次接受IAC的單側(cè)眼內(nèi)RB患兒的保眼率為78.7%；且有學(xué)者[5]認(rèn)為IAC對復(fù)發(fā)RB療效同樣顯著。

STATHOPOULOS等[10]報(bào)道，IAC時(shí)將微導(dǎo)管插管至眼動脈開口處或通過頸外動脈途徑灌藥可降低脈絡(luò)膜并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)；QUINN等[11]建議，IAC時(shí)若超選擇插管至眼動脈失敗，可采用球囊導(dǎo)管阻斷頸內(nèi)動脈遠(yuǎn)端或經(jīng)腦膜中動脈途徑灌注化療藥物。本研究采用同樣方法行眼動脈IAC，228例患兒于超選擇眼動脈插管后造影見脈絡(luò)膜顯影， 10例未見脈絡(luò)膜顯影，后于超選擇插管至頸外動脈-腦膜中動脈后造影見脈絡(luò)膜顯影；IAC后RB患兒總保眼率達(dá)84.87%(202/238)，且首次接受IAC者的保眼率(86.75%)略大于此前曾接受相關(guān)治療者(80.56%)，分析原因，可能主要在于本組對中晚期RB患兒加用其他方法聯(lián)合治療，且部分患兒經(jīng)本次IAC治療后瘤體大部分已滅活，后僅需接受玻璃體切割術(shù)而提高了保眼率。

本研究IAC插管過程中，18例共出現(xiàn)36次支氣管痙攣樣反應(yīng)，且多發(fā)生于第2次及其后IAC中，常出現(xiàn)于微導(dǎo)管/微導(dǎo)絲刺激眼動脈附近區(qū)域或眼動脈定位造影時(shí)，而未見于藥物灌注過程中，與既往研究[6]相符；且均于接受腎上腺素治療后緩解，之后亦未見明顯相關(guān)不良反應(yīng)。

IAC后全身不良反應(yīng)包括骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)等，程度較全身化療后不良反應(yīng)為輕，且多為自限性，即可于治療結(jié)束后自行恢復(fù)。有學(xué)者[12]指出，IAC后全身不良反應(yīng)發(fā)生率均不足20%。本組患兒IAC后消化道反應(yīng)及骨髓抑制發(fā)生率分別為11.56%及9.83%。IAC后局部不良反應(yīng)包括眼周水腫和充血、上瞼下垂、局部睫毛脫落及前額紅斑等，主要與眼動脈分支有關(guān)，可通過羥甲唑啉噴鼻、去氧腎上腺素濕敷患側(cè)額部或眼瞼等收縮局部血管等方法加以預(yù)防。此外，藥物刺激腫瘤滋養(yǎng)血管或腫瘤鈣化收縮過快可導(dǎo)致VH[13]，可通過降低術(shù)中灌注藥物濃度、減緩灌注速度等降低其發(fā)生率。眼球內(nèi)陷與IAC后眼球及眶周灌注減少導(dǎo)致眼球及球后脂肪萎縮有關(guān)[14]；RD則為腫瘤鈣化收縮牽拉網(wǎng)膜或視網(wǎng)膜下滲出、積液所致，可于腫瘤滅活后行玻璃體+腫瘤切除及視網(wǎng)膜修復(fù)術(shù)一并處理。本組患兒IAC后86例出現(xiàn)眼瞼水腫，58例出現(xiàn)VH，眼球內(nèi)陷42例，額部紅斑30例，RD及上瞼下垂各4例。

綜上，眼動脈IAC治療兒童RB安全、有效，保眼率較高而不良反應(yīng)較少。但本研究隨訪時(shí)間較短，可能存在偏倚，有待累積更多病例進(jìn)一步觀察。