符海能，梁培育，王聲興，符津山

(海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，海南?？?570102)

膀胱癌是常見泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，常有血尿、排尿困難、膀胱刺激征等臨床癥狀[1-2]。近年來其發(fā)病率越來越高，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量[3-4]。目前治療膀胱癌的主要手段是經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)，但治療后容易復(fù)發(fā)，所以臨床常以灌注化療為輔助，以期降低腫瘤復(fù)發(fā)率、改善預(yù)后[5-7]。但長期灌注治療易引起尿路感染，影響治療進(jìn)程且給患者帶來痛苦[8]。研究表明，尿路感染可能與侵入性治療、年齡、基礎(chǔ)疾病等多種因素密切相關(guān)[9]。如能認(rèn)識到影響膀胱癌患者灌注治療過程中發(fā)生尿路感染的危險因素并及早采取干預(yù)措施從而預(yù)防和控制尿路感染的發(fā)生，則可改善患者預(yù)后。迄今為止關(guān)于膀胱癌患者進(jìn)行灌注治療過程中發(fā)生尿路感染的獨立危險因素尚不明確，且缺少臨床數(shù)據(jù)佐證；此外，由于缺乏有效的統(tǒng)計學(xué)方法，使得這些危險因素難以在臨床準(zhǔn)確、有效運用。

Nomogram模型(列線圖模型)是醫(yī)學(xué)中常用的評估預(yù)后的工具，通過整合不同預(yù)后相關(guān)變量，能夠生成臨床事件的單個數(shù)值概率，滿足對生物和臨床整合模型需求，推動個性化醫(yī)療，協(xié)助臨床決策[10]。本研究試圖確定膀胱癌患者灌注治療過程中尿路感染發(fā)生的危險因素，旨在開發(fā)一個可以準(zhǔn)確預(yù)測膀胱癌灌注治療后尿路感染發(fā)生的Nomogram模型。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2020年2-12月于海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助膀胱灌注化療的160例膀胱癌患者的臨床資料。所有患者資料被納入研究之前均知情同意，且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)尿液脫落細(xì)胞檢查找到癌細(xì)胞或膀胱鏡下肉眼所見或病理證實為膀胱腫瘤；②符合《膀胱癌患者診療指南》中膀胱癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；③具有灌注化療的治療指征[12]；④預(yù)計生存時間超過半年；⑤灌注治療前未有復(fù)發(fā)或感染情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤； ②患有其他臟器疾??；③合并有機體免疫系統(tǒng)疾病；④患者存在嚴(yán)重精神功能障礙，無法正常與別人進(jìn)行語言溝通者；⑤患者肝腎功能有明顯異常；⑥患有凝血障礙；⑦服用抗菌、抗感染藥物。

1.2 數(shù)據(jù)收集性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、病程、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、心血管疾病)、白蛋白水平、灌注治療次數(shù)、是否留置導(dǎo)尿管、導(dǎo)尿管留置時間、腫瘤位點、手術(shù)時間、前列腺增生。

1.3 尿路感染定義及診斷尿路感染(urinary tract infection,UTI)指病原菌侵犯尿路任何部位引起的炎癥，病原體在尿路中生長繁殖，并侵犯泌尿道黏膜或組織而引起的炎癥，是細(xì)菌感染中最常見的一種感染，尿路感染分為上尿路感染和下尿路感染，按其感染部位有上尿路感染的腎盂腎炎和輸尿管炎及下尿路感染的膀胱炎和尿道炎。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《尿路感染診斷與治療中國專家共識(2015版)——復(fù)雜性尿路感染》[13]評價：①出現(xiàn)尿路感染癥狀；②尿液培養(yǎng)檢測出有病原菌；③尿液中白細(xì)胞>10個/HP。①、②、③項均符合者，即可診斷為尿路感染。

2 結(jié) 果

2.1 尿路感染組與無尿路感染組臨床資料比較尿路感染組患者年齡、糖尿病比例、灌注治療次數(shù)、留置導(dǎo)尿管比例、導(dǎo)尿管留置時間、多個腫瘤位點比例、手術(shù)時間均大于無尿路感染組(P<0.05)；尿路感染組患者白蛋白水平低于無尿路感染組(P<0.05，表1)。

2.2 相關(guān)變量ROC曲線分析將表1有統(tǒng)計學(xué)差異的連續(xù)性變量進(jìn)行ROC曲線分析。結(jié)果顯示：年齡、白蛋白水平、灌注治療次數(shù)、導(dǎo)尿管留置時間、手術(shù)時間的AUC分別為0.878、0.873、0.802、0.864、0.836；最佳截斷值分別為66.57歲、37.60 g/L、7.26 次、8.31 d、95.87 min(表2、圖1)。

表1 尿路感染組與無尿路感染組臨床資料比較 [例(%)]

表2 相關(guān)變量ROC曲線分析結(jié)果

2.3 logistic多元回歸分析將單因素分析有差異的指標(biāo)納入logistic多元回歸模型中，其結(jié)果顯示：有糖尿病、白蛋白水平(≤37.60 g/L)、灌注治療次數(shù)(>7.26次)、留置導(dǎo)尿管、多個腫瘤位點是膀胱癌患者灌注治療過程中尿路感染發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05，表3)。

2.4 預(yù)測膀胱癌患者灌注治療過程中尿路感染發(fā)生的Nomogram模型將糖尿病、白蛋白水平、灌注治療次數(shù)、留置導(dǎo)尿管、腫瘤位點作為預(yù)測因子構(gòu)建Nomogram模型(圖2)。

表3 膀胱癌患者灌注治療過程中尿路感染發(fā)生的logistic多元回歸分析

2.5 Nomogram模型校正曲線及臨床凈收益分析內(nèi)部驗證結(jié)果顯示，Nomogram模型預(yù)測膀胱癌患者灌注治療過程中尿路感染發(fā)生風(fēng)險C-index 為0.723(95%CI：0.686～0.770)。校準(zhǔn)曲線顯示觀測值與預(yù)測值之間保持較好一致性(圖3A)。Nomogram模型預(yù)測膀胱癌患者灌注治療過程中尿路感染發(fā)生風(fēng)險閾值>0.10，Nomogram模型提供臨床凈收益；此外，Nomogram模型臨床凈收益均高于糖尿病、白蛋白水平、灌注治療次數(shù)、留置導(dǎo)尿管、腫瘤位點(圖3B)。

3 討 論

膀胱癌術(shù)后灌注治療是通過尿道進(jìn)行的逆行有創(chuàng)治療，和手術(shù)二者對尿道黏膜造成雙重傷害，使免疫屏障功能受損，病原菌隨之入侵，造成尿路感染；另外，灌注治療所用的化療藥物雖然對疾病有治療作用，但同時也可損傷人體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致機體對病原菌的抵抗力降低，因而不同程度地增加了患者并發(fā)尿路感染的風(fēng)險[14-15]。研究膀胱癌患者灌注治療過程中尿路感染發(fā)生的相關(guān)危險因素有助于規(guī)避風(fēng)險、減少臨床尿路感染的發(fā)生率。本研究經(jīng)logistic回歸分析表明，糖尿病、白蛋白水平(≤37.60 g/L)、灌注治療次數(shù)(>7.26次)、留置導(dǎo)尿管、多個腫瘤位點是膀胱癌患者灌注治療過程中尿路感染發(fā)生的獨立危險因素。

Nomogram(諾莫圖)列線圖可以整合logistic回歸分析篩選出的相關(guān)變量，用于構(gòu)建預(yù)測模型，以便提供臨床決策[16]。另外，Nomogram模型可以通過簡單、可視化的圖形代替logistic復(fù)雜的回歸方程，也充分考慮每個預(yù)后因素對預(yù)后的影響，每個因素都有不同的評分，具有很好的可讀性，而且使用價值較高，具有較大的臨床應(yīng)用價值。但目前尚鮮見膀胱癌患者灌注治療過程中尿路感染發(fā)生風(fēng)險的Nomogram預(yù)測模型，本研究整合logistic回歸分析篩選的風(fēng)險因素，構(gòu)建出可以預(yù)測膀胱癌患者灌注治療過程中尿路感染發(fā)生風(fēng)險的Nomogram模型，并根據(jù)Nomogram模型預(yù)測結(jié)果密切關(guān)注灌注治療患者的情況，加強干預(yù)，以減少灌注治療過程中尿路感染發(fā)生的風(fēng)險，改善預(yù)后。

探討本研究發(fā)現(xiàn)的幾個危險因素分析如下：①糖尿病是膀胱癌灌注治療患者尿路感染的風(fēng)險因素，合并糖尿病患者機體血糖水平不穩(wěn)定，致免疫功能紊亂，且可能存在排尿功能障礙，對病原菌的抵御功能下降。這一結(jié)論在孫根喜[17]的研究中也有提到。②膀胱癌患者白蛋白水平與灌注治療過程中尿路感染的發(fā)生密切相關(guān)。這可能是由于白蛋白的水平與機體內(nèi)抗體補體含量呈正比，當(dāng)白蛋白水平較低時，抗體補體含量也會相應(yīng)降低，導(dǎo)致免疫能力下降，容易并發(fā)尿路感染[18]。③灌注治療次數(shù)是膀胱癌灌注治療患者尿路感染的風(fēng)險因素，與劉輝等[19]研究結(jié)論一致。究其原因，可能是因為灌注治療通過尿道進(jìn)行，治療次數(shù)越多，對尿道黏膜的侵入性損傷越嚴(yán)重。④留置導(dǎo)尿管是膀胱癌患者灌注治療過程中尿路感染的一大風(fēng)險因素，并且留置導(dǎo)尿管時間越長，越容易引起尿路感染。因為導(dǎo)尿管為體外異物，相當(dāng)于細(xì)菌入侵通道，細(xì)菌附著在導(dǎo)尿管上，形成細(xì)菌生物膜，不易被抗生素清除，往往需拔出導(dǎo)尿管才能治療徹底。⑤腫瘤位點是膀胱腫瘤患者灌注化療后并發(fā)尿路感染的風(fēng)險因素，這與簡毓等[20]研究結(jié)果一致。這可能是因為治療多個腫瘤位點的過程中，膀胱受到醫(yī)療器械及藥物的損傷面積較大，因此感染的幾率也隨之增加。

本研究基于糖尿病、白蛋白水平、灌注治療次數(shù)、留置導(dǎo)尿管、腫瘤位點構(gòu)建了預(yù)測膀胱癌患者灌注治療過程中尿路感染發(fā)生風(fēng)險的Nomogram模型，該模型可用于對臨床膀胱癌患者灌注治療過程中尿路感染發(fā)生進(jìn)行預(yù)測，有助于發(fā)現(xiàn)膀胱癌患者灌注治療過程中尿路感染發(fā)生的高風(fēng)險患者，以便盡早干預(yù)。

本研究局限性在于納入患者樣本量雖然不小，然而Nomogram模型未進(jìn)行外部數(shù)據(jù)集驗證；此外，膀胱癌患者灌注治療過程中尿路感染發(fā)生的潛在影響因素較多，該Nomogram模型可能錯過其他重要的危險變量；再者，因為這是一項單中心研究，該模型推廣還需要進(jìn)一步驗證。