周 楠，屈 杰，徐翠香，劉 屹，王建華△

（1.陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安 710068；2.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安 716099）

近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在抗腫瘤治療中取得了突破性進(jìn)展。與傳統(tǒng)化學(xué)藥物治療（簡(jiǎn)稱(chēng)化療）藥物直接殺傷腫瘤細(xì)胞不同，ICI通過(guò)特異性結(jié)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡受體1（PD-1）及其配體（PD-L1）阻斷免疫檢查點(diǎn)通路，重新激活T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，打破免疫耐受，逆轉(zhuǎn)免疫逃逸，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡［1］。其中，PD-1抑制劑的代表藥物有納武利尤單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗等，并已被證實(shí)對(duì)黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤、尿路上皮癌、頭頸部腫瘤、結(jié)直腸癌及肝癌等的療效良好。隨著PD-1抑制劑在各類(lèi)惡性腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)（ADR）尤其是免疫相關(guān)不良事件（irAE）逐漸引起關(guān)注和重視。本研究中就PD-1抑制劑引起的42例ADR報(bào)告以及檢索出的ADR案例進(jìn)行回顧性分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集某院2016年至2020年上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的PD-1抑制劑ADR報(bào)告42例。

1.2 方法

參考藥品說(shuō)明書(shū)，對(duì)42例PD-1抑制劑ADR報(bào)告按患者的性別、年齡、超適應(yīng)證用藥及ADR發(fā)生情況、給藥途徑、臨床轉(zhuǎn)歸進(jìn)行匯總分析。以“ICI”“ADR”“irAE”“卡瑞利珠單抗”“帕博利珠單抗”“特瑞普利單抗”“替雷利珠單抗”“信迪利單抗”“藥品不良反應(yīng)”等為關(guān)鍵詞，分別檢索PubMed、ScienceDirect、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)（自建庫(kù)起至2021年8月1日），收集國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的ADR案例，總結(jié)其的發(fā)生因素、常見(jiàn)癥狀、治療策略并提出使用建議。

2 結(jié)果

2.1 報(bào)告基本情況

患者性別與年齡：42例ADR報(bào)告涉及42例患者，其中男27例，女15例，以40歲及以上人群為主。詳見(jiàn)表1。

超藥品說(shuō)明書(shū)使用情況：42例ADR涉及5種PD-1抑制劑，其中27例存在超藥品說(shuō)明書(shū)使用情況。詳見(jiàn)表2。

ADR發(fā)生情況：42例ADR累及多個(gè)器官/系統(tǒng)，其嚴(yán)重程度根據(jù)常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版分級(jí)［2］。具體分布見(jiàn)表3。

表1 患者性別與年齡分布（n=42）Tab.1 Distribution of the patients′gender and age（n=42）

表2 超適應(yīng)證用藥情況（n=27）Tab.2 Off-label indication drug use（n=27）

表3 ADR累及器官/系統(tǒng)及分級(jí)（n=42）Tab.3 Organs/systems involved in ADR and their gradation（n=42）

臨床表現(xiàn)：卡瑞利珠單抗引發(fā)皮膚毛細(xì)血管增生ADR比例較大，其次為皮疹、尿路感染；信迪利單抗ADR一般表現(xiàn)為發(fā)熱、甲狀腺功能減退（簡(jiǎn)稱(chēng)甲減）、肌痛、胃腸道反應(yīng)以及骨髓抑制等；帕博利珠單抗引起皮疹及甲減占比稍多，特瑞普利單抗及替雷利珠單抗誘發(fā)皮膚類(lèi)ADR各2例。詳見(jiàn)表4。

表4 ADR臨床表現(xiàn)（n=42）Tab.4 Clinical manifestation of ADR（n=42）

表5 文獻(xiàn)報(bào)道ADR匯總（n=126）Tab.5 Summary of ADR reports in the literature（n=126）

給藥途徑及轉(zhuǎn)歸：42例ADR報(bào)告均經(jīng)靜脈給藥。好轉(zhuǎn)27例，痊愈1例，未好轉(zhuǎn)10例，不詳4例。

2.2 文獻(xiàn)回顧

共檢索得相關(guān)ADR 126例次。針對(duì)卡瑞利珠單抗及帕博利珠單抗的ADR案例報(bào)道較常見(jiàn)，其中卡瑞利珠單抗引發(fā)免疫性皮膚毛細(xì)血管增生比例較高；帕博利珠單抗報(bào)道的案例最多見(jiàn)，包含的ADR種類(lèi)也較繁雜，免疫相關(guān)性皮膚和皮下組織疾病、內(nèi)分泌疾病及肺炎報(bào)道較多。而針對(duì)特瑞普利單抗、替雷利珠單抗及信迪利單抗的ADR案例報(bào)道較為少見(jiàn)，可能與其應(yīng)用較少有關(guān)。詳見(jiàn)表5。

3 討論

3.1 ADR相關(guān)因素

患者年齡與性別：本研究中，男性ADR發(fā)生率明顯高于女性。有研究指出，女性及在免疫治療前使用類(lèi)固醇激素為發(fā)生ADR的保護(hù)因素［2-3］。年齡方面，40歲以上中老年人ADR發(fā)生率高，這與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論類(lèi)似，年齡≥40歲為PD-1抑制劑治療后發(fā)生ADR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］，這與該年齡段人群腫瘤罹患基數(shù)大、機(jī)體功能下降、自身基礎(chǔ)疾病及多重用藥有關(guān)［5］。

超藥品說(shuō)明書(shū)用藥：本研究中，超適應(yīng)證用藥占比達(dá)64.29%。超藥品說(shuō)明書(shū)用藥在臨床上普遍存在，而導(dǎo)致超藥品說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象的根本原因是藥品說(shuō)明書(shū)的更新滯后于臨床實(shí)踐的發(fā)展。超藥品說(shuō)明書(shū)用藥具有一定程度上的前瞻性，但風(fēng)險(xiǎn)較高，以及存在法律等方面的風(fēng)險(xiǎn)。在ICI的使用上，相關(guān)研究并未完善，超藥品說(shuō)明書(shū)用藥可能會(huì)升高ADR發(fā)生率。

其他：PD-1抑制劑治療后ADR的發(fā)生與患者多種身體參數(shù)相關(guān)，包括體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、激素變化、抗體水平以及其他生物學(xué)指標(biāo)［6-9］。另外，自身存在免疫性疾病史、3級(jí)及以上（英國(guó)腎臟協(xié)會(huì)）腎功能受損等病史是發(fā)生irAE的危險(xiǎn)因素［10］。

3.2 常見(jiàn)或特殊ADR及其處理

本研究中，5種PD-1抑制劑抗腫瘤藥物的ADR案例中，皮膚和皮下組織疾病、內(nèi)分泌疾病發(fā)生率均較高。皮膚毒性是PD-1 ICI最常見(jiàn)的irAEs，皮膚毒性一般在最初2個(gè)治療周期內(nèi)發(fā)生，發(fā)生率為17%～40%，與藥品說(shuō)明書(shū)中一致［11］。常見(jiàn)的卡瑞利珠單抗皮膚ADR是反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥，帕博利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗及替雷利珠單抗常引起皮疹及瘙癢等，但仍需注意，文獻(xiàn)報(bào)道了4例關(guān)于帕博利珠單抗誘發(fā)白癜風(fēng)、大皰性類(lèi)天皰瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及Stevens-Johnson綜合征等較嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)［12-15］。PD-1抑制劑內(nèi)分泌毒性最常見(jiàn)于甲狀腺功能障礙，而1型糖尿病則相當(dāng)罕見(jiàn)［11］。本研究中收集到的ADR病例均為甲減，但案例報(bào)道中除甲減外，糖尿病酮癥酸中毒及垂體炎發(fā)生亦不罕見(jiàn)。其中帕博利珠單抗誘發(fā)糖尿病酮癥酸中毒的病例數(shù)量較突出，7例患者均無(wú)糖尿病史，但在使用帕博利珠單抗后誘發(fā)了1型糖尿病［16-22］。其次，收集到的ADR報(bào)告以發(fā)熱/胃腸道反應(yīng)多見(jiàn)，這與藥品說(shuō)明書(shū)及其他針對(duì)PD-1抑制劑ADR的綜合薈萃分析的結(jié)論一致。但文獻(xiàn)案例報(bào)道中，免疫相關(guān)性肺炎/心肌炎/神經(jīng)炎/肝炎較多［23-31］。PD-1抑制劑單藥治療引起的任何級(jí)別的肺炎發(fā)生率均＜5%，而高級(jí)別的肺炎發(fā)生率約為1%，免疫相關(guān)的肝毒性通常較輕，其發(fā)生率低于胃腸道毒性及皮膚毒性，而神經(jīng)毒性、血液毒性、心臟毒性等發(fā)生率較低（＜1%）［11］。這考慮案例文獻(xiàn)報(bào)道多以新的或嚴(yán)重ADR為主，而日常收集的ADR報(bào)告仍以發(fā)生率較高為主。提示在使用PD-1抑制劑時(shí)，皮膚/發(fā)熱/胃腸道/內(nèi)分泌系統(tǒng)的ADR發(fā)生率較高，但隨著PD-1抑制劑的廣泛使用，其他irAE并不罕見(jiàn)，如信迪利單抗及帕博利珠單抗誘發(fā)重癥肌無(wú)力的案例報(bào)道較多，卡瑞利珠單抗、信迪利單抗及帕博利珠單抗有關(guān)免疫相關(guān)性肺炎、心肌炎或血管炎的報(bào)道較多，應(yīng)注意用藥監(jiān)護(hù)及時(shí)應(yīng)對(duì)。此外，藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注的常見(jiàn)ADR癥狀——疲乏，本研究中未涉及，這可能是由于疲勞程度多處于1～2級(jí)，無(wú)須暫停使用PD-1抑制劑，因其干擾因素多，危害小，無(wú)須使用藥物干預(yù)，故不是案例報(bào)道或ADR上報(bào)的重點(diǎn)內(nèi)容。

皮膚和皮下組織疾病：皮膚不良反應(yīng)是ICI日常使用中最常見(jiàn)的irAE，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、白癜風(fēng)等。本研究中，5種抗腫瘤藥物均引發(fā)皮疹，皮疹A(yù)DR數(shù)量占比較大，大多數(shù)皮膚ADR程度輕微，可局部使用皮質(zhì)類(lèi)固醇或抗組胺藥治療；對(duì)于2級(jí)以上皮膚ADR，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南建議可考慮暫停ICI用藥，并使用強(qiáng)的松0.5～1 mg/（kg·d）。多數(shù)皮膚毒性較短暫，5～6周即可痊愈［32］，基本不影響ICI的繼續(xù)使用。值得注意的是，卡瑞利珠單抗作為唯一獲批肝癌適應(yīng)證的國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑，患者免疫性皮膚毛細(xì)血管增生癥的發(fā)生率高達(dá)66.8%，聯(lián)合抗血管生成藥可降低其發(fā)生率［33］。

胃腸道疾病：研究顯示，PD-1抑制劑相關(guān)腹瀉發(fā)生率為16.0%［34］，其他常見(jiàn)消化道ADR包括惡心嘔吐、腹痛、血便、結(jié)腸炎等。本研究中收集到的ADR中，消化道類(lèi)ADR數(shù)量較少，可能與收集的總例數(shù)較少有關(guān)，信迪利單抗引起惡心嘔吐2例，特瑞普利單抗引起食欲不振1例。消化道ADR的處理原則是盡早識(shí)別、及時(shí)足量治療、快速升級(jí)、改善預(yù)后。中重度消化道ADR的主要治療方式為應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)使用英夫利西單抗（IFX）或維多株單抗［35］。對(duì)于激素、IFX、維多株單抗均無(wú)效的難治性消化道ADR，有病例報(bào)道顯示腸道菌群移植治療有效［36］。

內(nèi)分泌疾?。罕狙芯恐行诺侠麊慰购团敛├閱慰咕蓪?dǎo)致甲減，與其他ADR相比，內(nèi)分泌系統(tǒng)ADR通常是不可逆的，會(huì)造成腺體永久性損害。常見(jiàn)的ADR有甲狀腺功能不全、垂體炎、甲狀旁腺功能減退以及1型糖尿病等，其發(fā)生時(shí)間通常在用藥后的第5～36周，中位發(fā)生時(shí)間為第9周［37］。治療策略主要是基于缺乏激素的替代治療，不推薦使用其他形式的免疫調(diào)節(jié)治療。

一般病情和用藥部位的表現(xiàn)（發(fā)熱）：5種PD-1抑制劑在給藥方式中都要求不可采用靜脈推注或快速靜脈注射給藥，一般要求輸注時(shí)間為30～60 min。42例ADR中，有5例輸注時(shí)或之后發(fā)生發(fā)熱，考慮為輸液反應(yīng)，在給予物理降溫、地塞米松、賴(lài)氨匹林對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。理論上應(yīng)用ICI發(fā)生輸注反應(yīng)概率約為10%［38］，輸液反應(yīng)發(fā)生時(shí)臨床癥狀是相似的，常表現(xiàn)為皮膚潮紅、發(fā)熱、發(fā)癢、心悸、皮疹、呼吸困難，嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克甚至死亡。一旦發(fā)生輸液反應(yīng)，應(yīng)立即停止輸液，維持靜脈通路并評(píng)估患者的氣道、呼吸、循環(huán)以及意識(shí)水平，給予氧氣吸入，必要時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等藥物。待病情穩(wěn)定后，繼續(xù)監(jiān)測(cè)患者生命體征并做好記錄［39］。

其他irAEs：本研究中，卡瑞利珠單抗引起心肌炎1例，ICI相關(guān)性心肌炎發(fā)生率為0.09%～2.40%，病死率為27%～60%，是最危險(xiǎn)的irAE［40］。免疫相關(guān)性ADR報(bào)道較多，其中，82.4%好轉(zhuǎn)，17.6%發(fā)生死亡或未好轉(zhuǎn)。因此，一旦確診心臟損傷后應(yīng)立即停用ICI，并迅速給予大劑量類(lèi)固醇激素［41］。注意心臟ADR恢復(fù)后，ICI的使用需慎重。

接受PD-1抑制劑治療患者肝臟irAE的發(fā)生率為0.7%～2.1%［42］，其臨床癥狀為發(fā)熱、乏力、惡心及黃疸等，部分患者也可能并無(wú)臨床癥狀。出現(xiàn)免疫相關(guān)性肝損傷，推薦使用大劑量類(lèi)固醇激素，無(wú)效者可改用嗎替麥考酚酯［43］。本研究中僅1例信迪利單抗引起的肝功能減退，給予潑尼松后好轉(zhuǎn)。

此外，2.7%～3.5%接受ICI治療的患者會(huì)出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎，主要臨床癥狀為干咳、呼吸困難、缺氧、胸部不適、發(fā)熱等；影像學(xué)表現(xiàn)為磨玻璃樣陰影或間質(zhì)性肺炎［44］。其治療策略為立即停藥并使用全身類(lèi)固醇和免疫抑制藥物。本研究中未收錄免疫相關(guān)性肺炎ADR，可能與收集病例數(shù)較少有關(guān)。

3.3 ICI合理用藥建議

在選擇ICI時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格遵守指南，選擇已獲批且符合適應(yīng)證的相應(yīng)藥物。在治療開(kāi)始之前，建議完善基線檢查［45］。基線的影像學(xué)檢查結(jié)果有助于判斷甲狀腺、垂體和肺等器官的毒性。有報(bào)道顯示，影像學(xué)檢查可及時(shí)發(fā)現(xiàn)74%的irAE［46］。另外，在整個(gè)免疫治療期間，都應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，因?yàn)閕rAE可能在任何時(shí)候發(fā)生，包括在治療開(kāi)始時(shí)，在治療期間，甚至在治療結(jié)束后。建議在停止免疫治療后繼續(xù)監(jiān)測(cè)1年，做到早發(fā)現(xiàn)，早治療。一旦發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)irAE，可根據(jù)患者具體情況參考美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南、CSCO指南等及時(shí)采取治療措施。

腫瘤免疫治療的出現(xiàn)為癌癥患者帶來(lái)了新的希望，同時(shí)ICI療法也暴露出很多不足，包括總體治療應(yīng)答率低下、獲得性耐藥、發(fā)生ADR等。目前，聯(lián)合用藥是提高ICI治療應(yīng)答率的主要方向，但治療藥物的增加勢(shì)必引發(fā)更多ADR。需關(guān)注ICI治療中常見(jiàn)ADR，如累及皮膚/胃腸道/內(nèi)分泌系統(tǒng)的ADR，更要警惕新的或嚴(yán)重ADR，特別是irAE，提前做好應(yīng)對(duì)措施，減少藥源性損害。同時(shí)，一些嚴(yán)重的irAE發(fā)生，導(dǎo)致不得不停止用藥，甚至對(duì)患者造成了更嚴(yán)重的傷害，需醫(yī)務(wù)人員做好早預(yù)防、早識(shí)別和規(guī)范治療ADR，以提高ICI臨床療效，減少ADR的發(fā)生。