趙麗園 劉黎明 閆學(xué)文 賈 婧

1天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津，300131；2天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院皮膚科，天津，300131

甲銀屑病(nail psoriasis)是特殊發(fā)病部位的銀屑病，主要影響指甲結(jié)構(gòu)和功能，可引起甲疼痛、甲周圍炎癥及繼發(fā)甲真菌感染[1]。其發(fā)病率在銀屑病患者中可至80%[2]，常規(guī)治療效果不理想，現(xiàn)報(bào)道司庫(kù)奇尤單抗成功治療甲銀屑病一例。

臨床資料患者，女，65歲。因指甲增厚碎裂7年就診于我院。7年前患者訴指甲無(wú)明顯誘因逐漸增厚、混濁、碎裂，先后就診我院及公安醫(yī)院，診為“銀屑病”，經(jīng)口服中藥、外用糖皮質(zhì)激素類藥膏治療后病情反復(fù)(具體不詳)。追問(wèn)病史：患者7年前曾出現(xiàn)周身散在紅斑鱗屑?；颊呒韧悄ぱ撞∈?0年，眼部偶有針扎樣疼痛；糖尿病病史20年，血糖控制欠佳；中度脂肪肝病史10年；8年前急性失明病史，已痊愈；胃潰瘍病史6年；胃鏡下息肉切除術(shù)后6年。

系統(tǒng)查體未見(jiàn)明顯異常。皮膚科查體：雙手指甲混濁，近端甲板碎裂、甲下裂片狀出血，部分甲剝離，無(wú)明顯關(guān)節(jié)畸形。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、血凝四項(xiàng)、D-二聚體、腎功能、心肌酶、T-SPOT、梅毒、HIV、乙肝、丙肝、血沉等均未見(jiàn)明顯異常，肝功能提示谷丙轉(zhuǎn)移酶(42.8 U/L，7～40 U/L)、堿性磷酸酶(177.1 U/L，50～135 U/L)偏高，胸部X線正側(cè)位未見(jiàn)明顯異常。

診斷：甲銀屑病。治療：患者入院查生化全項(xiàng)提示谷丙轉(zhuǎn)氨酶42.8 U/L↑、谷草轉(zhuǎn)氨酶177.1 U/L↑，予水飛薊賓140 mg日3次口服以保肝，治療7天后復(fù)查恢復(fù)至正常范圍。經(jīng)患者知情同意后，予司庫(kù)奇尤單抗拮抗IL-17治療：分別于第0、1、2、3、4周皮下注射300 mg，隨后維持該劑量每4周給藥一次。給藥第4周患者甲床端可見(jiàn)正常指甲出現(xiàn)，28周后病甲基本消失(圖1)。目前隨訪中。

圖1 a～d 分別為第0、4、20、28周指甲損害

討論本例患者以單純甲損害為主，根據(jù)mNPASI評(píng)分[3]計(jì)算，屬于中重度甲損害，周身無(wú)明顯紅斑、鱗屑，既往治療方案皮損無(wú)明顯改善，并逐漸加重；結(jié)合2019年成人甲銀屑病治療共識(shí)[4]，當(dāng)甲受累3個(gè)以上，可考慮系統(tǒng)藥物治療，如甲氨蝶呤、環(huán)孢素、阿維A酸、小分子和生物制劑等，由于免疫抑制劑具有一定器官毒性，可引起肝腎功能不全等器官損害[5]，再結(jié)合甲生理，一般12周內(nèi)很難見(jiàn)到明顯療效[6]；考慮患者既往2型糖尿病、胃潰瘍、中度脂肪肝病史，以及入院肝功能異常病史，故而未考慮環(huán)孢素、甲氨蝶呤等免疫抑制劑和阿維A酸；有報(bào)道及研究表明對(duì)于傳統(tǒng)治療效果差、不能耐受或有其他嚴(yán)重合并癥如終末期腎功能衰竭、嚴(yán)重肝脂肪變性等銀屑病患者，司庫(kù)奇尤單抗的藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)肝腎功能和血脂影響較小[7，8]，故為優(yōu)選藥物。針對(duì)本例患者，在保肝治療成功后，我們選擇司庫(kù)奇尤單抗治療方案，并在每次接受治療前進(jìn)行肝腎功能和血脂的監(jiān)測(cè)，治療手段簡(jiǎn)便，在保證療效的同時(shí)又極大地改善了生活質(zhì)量。

甲銀屑病臨床表現(xiàn)主要包括甲母質(zhì)及甲床受累：前者表現(xiàn)為甲凹點(diǎn)、近端甲板碎裂、白甲、甲半月紅斑、甲縱脊及甲橫紋 (Beau氏線) ；后者表現(xiàn)為甲分離、油滴甲、甲下角化過(guò)度及裂片狀出血[9，10]；最常出現(xiàn)的甲受累為甲凹點(diǎn)及甲分離[11]。美國(guó)銀屑病醫(yī)學(xué)委員會(huì)[12]對(duì)甲銀屑病治療根據(jù)臨床表現(xiàn)分為4級(jí)(表1)，在2、3、4級(jí)治療建議中，推薦藥物的等級(jí)由高到低分別為阿達(dá)木單抗、依那西普、烏司奴單抗、甲氨蝶呤及阿維A酸。然國(guó)外進(jìn)行了多項(xiàng)生物制劑治療銀屑病的系列臨床研究，如英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普單抗、烏司奴單抗等[13]，并未單獨(dú)對(duì)單純性甲銀屑病研究。

表1 美國(guó)銀屑病醫(yī)學(xué)委員會(huì)治療甲銀屑病分級(jí)

在對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制的探索中，Th17淋巴細(xì)胞亞群為研究熱點(diǎn)，其分泌的IL-17在銀屑病中起主導(dǎo)作用。IL-17是一種促炎癥細(xì)胞因子,具有募集和激活嗜中性粒細(xì)胞能力,能誘導(dǎo)活化T細(xì)胞,刺激成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生多種促炎遞質(zhì)誘導(dǎo)炎癥[14]，并與TNF-α等炎癥因子參與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，放大增強(qiáng)炎癥反應(yīng)[15]。司庫(kù)奇尤單抗是是第一個(gè)全人源拮抗IL-17A單克隆抗體，其治療范疇主要為斑塊狀銀屑病，年齡限制在18周歲以上，國(guó)內(nèi)對(duì)膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病及其他特殊人群如孕婦、兒童、惡性腫瘤患者進(jìn)行超范圍治療，療效明顯[16-18]。多項(xiàng)研究證明司庫(kù)奇尤單抗對(duì)甲銀屑病有效，Paul等[19]對(duì)手、足、甲受累的中重度斑塊型銀屑病患者進(jìn)行司庫(kù)奇尤單抗治療和觀察，均有明顯改善；Pistone等[20]報(bào)道部分患者在治療第6周其NAPSI降低50%，12周后可減少80%。RCT研究TRANSIGURE[21]對(duì)甲銀屑病患者首次進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示司庫(kù)奇尤單抗300 mg及150 mg均高于安慰劑組，并在16周達(dá)到最好療效；He[22]等人通過(guò)皮損內(nèi)注射小劑量司庫(kù)奇尤單抗治療甲銀屑病，其NPASI評(píng)分最高可改善至80%。

司庫(kù)奇尤單抗雖然并非單純甲銀屑病的一線治療方案，但研究證明相比TNF-α抑制劑或其他免疫抑制劑，其治療銀屑病起效速度快，長(zhǎng)期療效明顯，且安全性高[23]，因此可針對(duì)不同患者選擇更合適的治療方案。