馮錚錚,付紹華,嚴晶（北京協(xié)和藥廠有限公司,北京 102600）

隨著2019年12月1日新版《藥品管理法》的實施，國家藥監(jiān)部門進一步強調(diào)了對藥品全生命周期的質(zhì)量管理。在質(zhì)量管理中一個非常重要的原則就是以顧客為關(guān)注焦點。利用藥品外觀判斷其質(zhì)量恰恰是最為直觀的。以最常見的片劑藥品為例，在藥品生產(chǎn)過程中，由于原輔料、生產(chǎn)設(shè)備等環(huán)節(jié)，容易造成片劑外觀出現(xiàn)雜點、麻面、磕邊等外觀缺陷，給患者造成不良的感官體驗，有被投訴、影響品牌形象的風(fēng)險。故在藥品生產(chǎn)中如何控制藥品外觀尤為重要。目前，無論是在現(xiàn)行版《中國藥典》或其他國家及地方的法規(guī)、標準資料中，對于藥品生產(chǎn)過程中的外觀控制研究極少。片劑的外觀檢查主要應(yīng)用于片劑生產(chǎn)中的壓片工序，為非破壞性檢驗，在實際生產(chǎn)過程中，高速壓片機運行速度很快，批產(chǎn)量較大，對此進行全數(shù)檢驗是非常困難的，因此每個企業(yè)對于外觀檢查的標準無統(tǒng)一規(guī)定。本文針對此類產(chǎn)量大、費時、質(zhì)量穩(wěn)定的工序，并在技術(shù)和經(jīng)濟上允許存在一定數(shù)量微小缺陷的外觀不合格品，對這些不會造成質(zhì)量事故的外觀不合格品進行外觀檢查，應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)原理，制定不同的抽樣方案，通過抽樣方案的對比，最終確定更具有科學(xué)性、合理性的片劑外觀檢查方法，為制藥企業(yè)片劑外觀檢查提供理論參考，更有效地保證藥品質(zhì)量水平。

1 資料和方法

1.1抽樣方案 本次制定的抽樣方案，研究對象為片劑壓片生產(chǎn)過程中的外觀檢查，是以不合格品率為質(zhì)量指標的計數(shù)型抽樣檢驗方案。如某一批產(chǎn)品的總批量作為抽樣的總體N，抽樣的樣本量為n，抽檢過程中允許的不合格數(shù)為Ac，以此構(gòu)建本次外觀檢查的抽樣方案。本文中以批量為100萬片/批進行舉例，在壓片過程中進行取樣，樣本量以步進步長為100進行遞增，從100樣本量開始，直到發(fā)現(xiàn)滿足要求的抽樣方案結(jié)束，根據(jù)以上原則，制定了以下7個抽樣方案，分別為（100，2）、（100，0）、（200，1）、（300，2）、（300，3）、（400，4）、（500，5）。

1.2評價方法

1.2.1批接收概率 外觀檢查的不合格品數(shù)屬于離散型數(shù)據(jù)，假設(shè)某批產(chǎn)品批量為N件，其中有D件不合格品，從中任意抽取n個樣品作不返回抽樣時，樣本中抽取到的不合格品數(shù)為x（x=1,2,…,D），則x出現(xiàn)的概率服從超幾何分布。當(dāng)總體N很大（N＞250），取樣樣本量n相對N而言很小時（N≥10n），不放回抽樣可看作放回抽樣，這時超幾何分布逼近二項分布，可將復(fù)雜的超幾何分布計算利用二項分布來計算（在國標的計數(shù)型抽樣檢驗中廣泛應(yīng)用二項分布），以此得到抽樣方案中對應(yīng)的不同批不合格品百分數(shù)對應(yīng)的批接收率。

1.2.2抽樣特性曲線 以批不合格品百分數(shù)為橫坐標，批接收率為縱坐標，即根據(jù)上述1.2.1批接收概率數(shù)據(jù)制作特性曲線，根據(jù)特性曲線圖趨勢評價抽檢方案的鑒別能力。

1.2.3誤判風(fēng)險 在生產(chǎn)過程中，由于設(shè)備運行及檢測能力，會出現(xiàn)誤判風(fēng)險，依照國標建議，一般生產(chǎn)方風(fēng)險系數(shù)α取0.05，一般使用方風(fēng)險系數(shù)β取0.10。最終選擇的抽樣方案只要滿p0時1-α≥0.95；p1時β≤0.10，即可滿足質(zhì)量保證水平，根據(jù)實際情況選擇適宜樣本量的抽樣方案。

2 結(jié)果

2.1批接收概率 7個抽樣方案對應(yīng)的不同批不合格品百分數(shù)對應(yīng)的批接收率，詳見表1。

表1 不同抽樣方案對應(yīng)的批接收概率

2.2抽樣特性曲線 根據(jù)上述表1作抽樣特性曲線，詳見圖1。

圖1 不同抽樣方案的特性曲線圖

3 討論

假設(shè)目標質(zhì)量水平設(shè)為p0，即正常生產(chǎn)時可以達到的質(zhì)量水平不合格品率，p0可以通過對某些批進行全數(shù)檢驗或通過產(chǎn)品質(zhì)量回顧等方法獲得。極限質(zhì)量水平設(shè)為p1，即當(dāng)質(zhì)量水平下降到某一不滿意的不合格品率，可能引起患者質(zhì)量投訴，此時的不合格品率較高。當(dāng)產(chǎn)品實際產(chǎn)生的不合格品率p達到或優(yōu)于p0時，可以以較高的概率（一般生產(chǎn)方風(fēng)險系數(shù)α取0.05）判定其合格；當(dāng)p達到p1時，可以以較高的概率判定其不合格，生產(chǎn)中應(yīng)避免發(fā)生這種情況，希望把出現(xiàn)這種情況的概率控制在較低水平（一般使用方風(fēng)險系數(shù)β取0.10）。

例如有一片劑生產(chǎn)，批量為100萬片/批，以不合格品率作為評價標準，目標質(zhì)量水平p0=0.4%，極限質(zhì)量水平p1=2%，α風(fēng)險系數(shù)取0.05，β風(fēng)險系數(shù)取0.10。p0和p1均來自企業(yè)自行可接受標準。如本次想制定壓片工序外觀檢查抽檢方案，可以利用壓片工序下一工序鋁塑包裝工序的外觀檢查累積數(shù)據(jù)，即外觀缺陷電子照相檢查技術(shù)，通過剔除的不良品數(shù)，計算出正常生產(chǎn)可以達到的目標質(zhì)量水平p0近似值。實例：批量100萬片，鋁包生產(chǎn)時照相檢查僅對片劑進入PVC泡罩后進行單面檢測，照相檢查經(jīng)驗證的漏檢率約為0.2%，誤剔除率約為0.3%，每批中剔除外觀缺陷片數(shù)約為1914片，考慮雙面均會出現(xiàn)外觀缺陷，計算該品種批外觀缺陷不合格品率為：

p1根據(jù)廠家自身可以接受的投訴水平確定的極限質(zhì)量水平，假設(shè)廠家能夠接受的終產(chǎn)品中出現(xiàn)外觀缺陷不高于0.04‰，電子照相檢查的漏檢率為0.2%，計算可以接受的極限質(zhì)量水平p1為：

故根據(jù)以上計算得到本次制定抽樣方案中的目標質(zhì)量水平p0=0.4%和極限質(zhì)量水平p1=2%的誤判風(fēng)險，詳見表2。①方案一（n=100，不合格判別數(shù)Ac=2）、方案二（n=100，不合格判別數(shù)Ac=0）、方案五（n=300，不合格判別數(shù)Ac=3），計算p=2%時接收概率均大于β=0.10，也就是說當(dāng)批不合格品率大于2%時，其被誤判為合格的概率大于0.1，故方案不可行。②方案三（n=200，不合格判別數(shù)Ac=1）、方案四（n=300，不合格判別數(shù)Ac=2），p1=2%時接收概率雖小于β=0.10，但是p0=0.4%時接收概率也小于1-α=1-0.05=0.95，也就是說當(dāng)批不合格品率為2%時，仍可以高概率判該批不合格，當(dāng)批不合格品率為0.4%時，接收概率下降到了0.9以下，有較高風(fēng)險將優(yōu)質(zhì)批誤判為不合格，這個方案會帶來較大的生產(chǎn)方風(fēng)險，故方案不可行。③方案六：n=400，不合格判別數(shù)Ac=4，p1=2%時接收概率為0.0973，小于β=0.10，當(dāng)p0=0.4%時接收概率為0.9766，大于1-α=1-0.05=0.95，也就是說該方案中批的不合格品率為0.4%時，以高概率判該批合格，當(dāng)不合格品率為2%時，以高概率判該批不合格，該方案可行。④方案七：n=500，不合格判別數(shù)Ac=5，p1=2%時接收概率為0.0652，小于β=0.10，當(dāng)p0=0.4%時接收概率為0.9837，大于1-α=1-0.05=0.95，此方案可行。經(jīng)過以上方案分析，只有方案六與方案七即n=400，Ac=4和n=500，Ac=5能符合要求，其他方案均不能同時保證生產(chǎn)方風(fēng)險和使用方風(fēng)險。但n=400，Ac=4與n=500，Ac=5對比，考慮到既可滿足檢驗需求又要考慮檢測成本，故綜合評價認為，抽樣方案推薦方案六n=400，Ac=4，通過檢查盡量少的樣本達到要求的質(zhì)量保證水平。

表2 不同方案的誤判風(fēng)險表

同時對比以上7個方案的特性曲線（見圖1）：可以直觀看出樣本量大小和合格判別數(shù)都對OC曲線有著明顯的影響，在實際應(yīng)用中希望抽樣方案有較好的鑒別能力，一定的樣本量是必要條件；此外，抽樣方案的調(diào)整和優(yōu)化是個綜合性課題，要在準確性和經(jīng)濟性之間尋找平衡。當(dāng)抽樣方案所提供的保護（α和β風(fēng)險系數(shù)）不能令人滿意時，應(yīng)調(diào)整抽樣方案，在保證產(chǎn)品質(zhì)量和降低成本的統(tǒng)一方面達到最優(yōu)[1]。

4 總結(jié)

通過對7個抽樣方案對應(yīng)的不同批不合格品百分數(shù)對應(yīng)的批接收率表和特性抽樣曲線圖的分析，得到了p0=0.4%、p1=2%、α風(fēng)險系數(shù)取0.05、β風(fēng)險系數(shù)取0.10的抽樣方案：n=400、Ac=4。對比方案n=100、Ac=2，n=100、Ac=0和n=300、Ac=3，此三個方案對使用方風(fēng)險控制不足，存在較高將不合格品判為合格的風(fēng)險，造成患者不滿甚至可能帶來更多質(zhì)量投訴。方案n=200、Ac=1和n=300、Ac=2，兩個方案存在較高的生產(chǎn)風(fēng)險，即將合格批誤判為不合格風(fēng)險較高，造成藥品生產(chǎn)方損失。方案n=400、Ac=4和n=500、Ac=5均可滿足抽樣需求，但方案n=400、Ac=4對比n=500、Ac=5抽樣量少，又可達到要求的質(zhì)量保證水平，故最終抽樣方案建議選取n=400、Ac=4。

通過運用統(tǒng)計抽樣原理，制定抽樣特性曲線，充分分析生產(chǎn)方風(fēng)險和使用方風(fēng)險，才能科學(xué)的制定抽樣方法，在保證產(chǎn)品質(zhì)量和降低成本的統(tǒng)一方面達到最優(yōu)[2]。

在實際應(yīng)用中，對于高速自動化生產(chǎn)過程，可采用按時間順序的系統(tǒng)隨機抽樣，即每間隔一定時間抽取一定數(shù)量的樣品，直到抽足樣本量，確定間隔時，還應(yīng)注意不要與生產(chǎn)活動本身周期性變化相重合，避免出現(xiàn)系統(tǒng)性偏誤；也可以在生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)用分層隨機抽樣的方法抽取樣本。