王微 方傳勤 曹磊 劉雪云

腦梗死的發(fā)病率隨年齡增長呈指數(shù)上升，老年病人有更高的卒中后致殘率和死亡率，給社會和家庭帶來沉重的負擔[1]。急性前循環(huán)腦梗死(AACI)是由于頸內(nèi)動脈供血區(qū)血管閉塞，導致局部腦組織缺血缺氧性壞死，是臨床常見的腦梗死類型。在時間窗內(nèi)行靜脈溶栓仍然是老年急性腦梗死最有效的治療方法[2]。臨床對老年病人溶栓不良預后的影響因素研究較少，因此本研究回顧性分析老年AACI病人靜脈溶栓預后不良的危險因素，為臨床上對溶栓預后的預測提供更多依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象 回顧性分析2019年1月至2021年5月在安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院接受重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓的老年AACI病人共106例，其中男62例，女44例，年齡60～92歲，根據(jù)溶栓后3個月改良Rankin量表(mRS)評分分為2組，其中0～2分為預后良好組(58例)，3～6分為預后不良組(48例)。納入標準：(1)符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2018版診斷標準[3]，年齡≥60歲，并在發(fā)病4.5 h內(nèi)進行rt-PA靜脈溶栓治療；(2)溶栓同時完善頭頸動脈血管CT造影(CTA)，提示前循環(huán)血管狹窄或閉塞，頭顱磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)檢查明確存在AACI。排除標準：(1)急性后循環(huán)腦梗死；(2)存在顱內(nèi)動脈瘤、惡性腫瘤或既往顱內(nèi)手術(shù)史；(3)發(fā)病前改良mRS評分>2分。本研究通過安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批。

1.2 資料收集 所有病人入院后均接受人口學特征(年齡、性別)、血管危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、吸煙史、飲酒史、既往卒中史)、用藥史(既往抗血小板、他汀類藥物)調(diào)查。入院時測量血壓，收集溶栓前血常規(guī)、腎功能及凝血功能。次日清晨空腹抽血，收集肝功能、血糖、血脂等實驗室資料。收集入院時、溶栓后24 h及7 d后NIHSS評分、溶栓后3個月mRS評分，溶栓同時完善頭頸部CTA檢查，收集側(cè)支循環(huán)Tan評分及血栓負荷評分(clot burden score,CBS)，完善頭顱磁共振DWI檢查，收集DWI-Alberta卒中項目早期CT評分(ASPECTS)。

1.3 溶栓方法 所有病人在發(fā)病4.5 h內(nèi)使用rt-PA0.9 mg/kg(最大劑量<90 mg)進行靜脈滴注，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)滴注1 h[3]。

1.4 評價指標

1.4.1 DWI-ASPECTS評分[4]：選取大腦中動脈供血區(qū)2個層面上的10個區(qū)域，即劃分為M1-6、島葉、尾狀核、豆狀核及內(nèi)囊后肢10個區(qū)域。根據(jù)磁共振DWI結(jié)果，從10分中減去存在缺血灶的區(qū)域數(shù)目即為最后評分，分值越低表示梗死范圍越大。

1.4.2 側(cè)支循環(huán)Tan評分[5]：0分為無側(cè)支代償，1分為側(cè)支充盈<50%，2分為側(cè)支充盈50%～<100%，3分為100%側(cè)支充盈。

1.4.3 CBS評分[6]：用于半定量評價前循環(huán)腦梗死病人顱內(nèi)血栓負荷，總分10分，依據(jù)血栓存在部位減1分或2分，評分越低血栓負荷越重。頸內(nèi)動脈(ICA)床突下段1分、床突上段2分，大腦中動脈(MCA)M1近段2分、M1遠段2分、M2段分支2分(共2支，各1分)，大腦前動脈(ACA)A1段1分，共計10分。

1.4.4 早期神經(jīng)功能惡化(END)[7]：溶栓后24 h內(nèi)NIHSS運動評分增加≥1分或總分增加≥2分。

1.4.5 溶栓后出血：依據(jù)溶栓后24 h復查頭顱CT或溶栓過程中存在腦出血，記錄是否存在溶栓后出血。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 25.0軟件對資料進行統(tǒng)計分析，其中符合正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標準差表示，組間比較使用兩獨立樣本的t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)和四分位間距[M(Q1,Q3)]表示，比較采用兩獨立樣本的Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)、百分比(n,%)表示，組間比較采用卡方檢驗。采用多因素二元Logistic回歸分析影響溶栓預后的因素，并進行ROC曲線分析其預測價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床資料及實驗室指標比較 2組年齡、心房顫動患病率、END的發(fā)生率、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、 部分凝血活酶時間(APTT)、DWI-ASPECTS評分、CBS評分、側(cè)支循環(huán)Tan評分、基線NIHSS評分差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)，其他臨床資料及實驗室指標差異無統(tǒng)計學意義。見表1，2。

表1 2組臨床資料比較

表2 2組實驗室指標比較[M(Q1,Q3)]

2.2 溶栓預后的多因素Logistic回歸分析結(jié)果 將單因素分析中差異具有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量，定義END無=0，有=1，年齡、APTT、NLR、側(cè)支循環(huán)Tan評分及基線NIHSS評分以連續(xù)性變量納入模型，溶栓預后作為因變量，定義預后良好=0，預后不良=1，自變量采用逐步回歸法納入模型。Logistic回歸分析顯示，NLR、側(cè)支循環(huán)Tan評分、基線NIHSS評分及END是預后不良的獨立影響因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響溶栓預后的多因素回歸分析

2.3 溶栓預后的ROC曲線分析 對溶栓預后的獨立影響因素進行ROC曲線分析，結(jié)果顯示側(cè)支循環(huán)Tan評分的預測價值更高，AUC為0.832，基線NIHSS評分、END及NLR次之，AUC分別為0.743、0.681及0.657。見表4。

表4 溶栓預后的ROC曲線分析結(jié)果

3 討論

高齡對溶栓療效和預后的不良影響不容忽視，與年輕病人相比，老年病人接受靜脈溶栓治療后預后不良的概率增加一倍[8]。老年病人隨著年齡的升高，身體機能下降，同時發(fā)病前常合并冠心病、COPD及營養(yǎng)不良等基礎(chǔ)疾病，在卒中溶栓后容易產(chǎn)生不良預后。但目前早期靜脈溶栓治療仍是老年卒中的最佳治療方法。因此研究老年病人溶栓預后影響因素，早期識別危險因素，進行個體化治療，對改善老年病人溶栓預后具有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn),老年AACI病人溶栓預后的獨立影響因素眾多，其中基線NIHSS評分、NLR、側(cè)支循環(huán)Tan評分及END均與預后密切相關(guān)。

NIHSS評分是目前臨床廣泛使用的卒中后神經(jīng)功能評定量表，分數(shù)越高，神經(jīng)功能缺損癥狀越重。本研究結(jié)果顯示基線NIHSS評分9分為預測預后的截點，此時預測的敏感度及特異度最佳，與Bandettini[9]等的研究結(jié)果基本一致。基線NIHSS評分>9分的老年腦梗死病人預后不良的發(fā)生率更高，這可能與這部分病人大血管病變發(fā)生率高、梗死癥狀重及卒中并發(fā)癥多等有關(guān)。

最近研究表明NLR與溶栓療效和預后有密切的相關(guān)性[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，較高的NLR與溶栓后3個月預后較差獨立相關(guān)。急性腦梗死后的炎癥反應(yīng)是腦缺血后損傷的重要病理過程[11]，NLR作為一種容易獲得的新型炎癥生物標志物，可以綜合反映中性粒細胞及淋巴細胞的變化，較單一指標更穩(wěn)定有效。中性粒細胞被認為是缺血性腦損傷的重要介質(zhì)，在卒中后通過直接及間接途徑導致血腦屏障破壞和出血性轉(zhuǎn)化等[12]。而淋巴細胞被認為可能參與腦缺血的保護機制，卒中后的全身免疫抑制及應(yīng)激反應(yīng)導致淋巴細胞數(shù)量和活性下降，誘導促炎因子產(chǎn)生，加劇腦損傷[13]。因此，對于老年AACI病人，溶栓前較高的NLR提示溶栓后出現(xiàn)不良預后的風險較大，臨床對這類病人是否行靜脈溶栓治療需要更慎重。

本研究中，側(cè)支循環(huán)Tan評分是溶栓預后的獨立影響因素，且預測預后的AUC為0.832，表明側(cè)支循環(huán)對溶栓預后具有良好的預測作用。Schuler等[14]也發(fā)現(xiàn)在靜脈溶栓病人中，良好的側(cè)支循環(huán)預示著更小的梗死面積和更好的溶栓預后。主要機制為側(cè)支循環(huán)一方面可以增加梗死區(qū)的微血管灌注，增強微血管結(jié)構(gòu)的缺血耐受性，挽救缺血半暗帶；另一方面可以促進溶栓藥物向缺血區(qū)輸送，且提供了一條清除溶解的血栓物質(zhì)的途徑，加速閉塞血管再通，從而提高溶栓療效，改善溶栓預后[15]，因此完善血管檢查評估側(cè)支循環(huán)對預后的預測具有重要意義。

此外，END也是溶栓預后不良的獨立影響因素，溶栓后24 h內(nèi)發(fā)生神經(jīng)功能惡化大多是由于缺血進展，還有可能是發(fā)生溶栓后出血。溶栓后發(fā)生END的影響因素眾多，包括年齡、基線NIHSS評分及白細胞水平等[16]，這些因素同樣也會影響預后，因此老年病人出現(xiàn)END，則預后不良的概率大大增加。同時基線NIHSS評分>9分以及發(fā)生END均預示著病人存在大血管病變。陳國棟等[17]認為老年大動脈粥樣硬化型卒中病人靜脈溶栓療效有限。一方面大血管病變導致更重的血栓負荷，加重缺血后再灌注損傷；另一方面在靜脈溶栓過程中，較大的動脈斑塊溶解時產(chǎn)生的栓子也更容易隨血液循環(huán)堵塞遠端分支小動脈，加重腦缺血損傷及神經(jīng)功能缺損癥狀，導致不良預后。這與本研究中對血栓負荷與溶栓預后的研究結(jié)果也是一致的，預后良好組的CBS評分顯著高于預后不良組，可以認為血栓負荷及血管狹窄程度越高，靜脈溶栓后出現(xiàn)不良預后的可能性越大。

綜上，溶栓前NIHSS評分較高、NLR較高、血管評估后發(fā)現(xiàn)為大動脈粥樣硬化型卒中及側(cè)支循環(huán)較差的老年病人，更容易出現(xiàn)溶栓后病情進展，發(fā)生不良預后的概率更高。本研究也存在一些不足，樣本量較小，且為單中心回顧性研究，納入更大樣本以及更多臨床資料的多中心研究可能會使結(jié)果更加全面準確，為臨床工作提供更多依據(jù)。