李曉霞，毛 勇，黃佑慶，李金芩，楊衛(wèi)林，查國彥，馬 克★

（1.云南新昆華醫(yī)院，云南 昆明 650000；2.云南省腫瘤醫(yī)院，云南 昆明 650000；3.昆明醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，云南 昆明 650000）

據統(tǒng)計，癌癥患者癌性疼痛（癌痛）的發(fā)生率為33% ～64%。癌痛的發(fā)生率與癌癥患者的腫瘤分期密切相關。研究指出，中晚期癌癥患者癌痛的發(fā)生率高達70%，且疼痛劇烈，嚴重影響其生存質量[1]。有效地控制及管理癌痛在晚期癌癥患者的姑息治療中具有至關重要的作用。由于阿片類藥物的臨床鎮(zhèn)痛效果和安全性存在較大的個體差異，因此必須通過滴定的方式獲得個體化劑量。滴定是優(yōu)化癌痛管理的關鍵。文獻報道，將阿片類藥物與病人自控靜脈鎮(zhèn)痛（PCIA）聯(lián)合使用能快速簡便地實施藥物劑量滴定，鎮(zhèn)痛效果好且副作用少[2-3]。相關的研究顯示，與嗎啡相比，氫嗎啡酮具有起效快、鎮(zhèn)痛效果強、鎮(zhèn)痛作用無上限、代謝物無活性及副作用少等優(yōu)勢[4-7]。目前，在癌痛的治療中關于氫嗎啡酮和嗎啡靜脈滴定效果比較的臨床研究較少，多數相關研究均是針對術后疼痛或未使用PCIA 方法而設計的?；诖?，本研究將100 例癌痛患者作為觀察對象，比較用氫嗎啡酮與嗎啡對此類患者實施PCIA 滴定的效果

1 資料與方法

1.1 基線資料

選擇2019 年8 月至2021 年4 月在云南省某三級醫(yī)院緩和醫(yī)學中心安寧病房住院的100 例癌痛患者作為研究對象。其納入標準是：病情符合晚期癌癥的診斷標準；在過去24 h 內有癌痛且疼痛數字評分法（NRS）評分≥7 分；在過去24 h 內口服藥物滴定后疼痛控制仍不滿意，或難以忍受口服阿片類藥物或外用芬太尼貼劑引起的副作用；無藥物濫用史或酒精成癮史；知曉本研究內容，并簽署了自愿參與本研究的知情同意書。其排除標準是：存在嚴重的肝腎功能不全；存在意識障礙或認知功能障礙；治療期間使用了可影響阿片類藥物藥效學的藥物，如利福平、巴比妥類藥物苯妥英鈉、苯二氮 類藥物等；病歷資料缺失。隨機將其分為對照組和觀察組，每組各有患者50 例。在對照組患者中，有男31 例，女19 例；其平均年齡為（56.64±6.32）歲；其中，阿片類藥物耐受患者有17 例，阿片類藥物不耐受患者有33 例。在觀察組患者中，有男29 例，女21 例；其平均年齡為（56.03±6.19）歲；其中，阿片類藥物耐受患者有17例，阿片類藥物不耐受患者有33 例。兩組患者的年齡、性別、阿片類藥物耐受情況、癌痛程度、原發(fā)腫瘤類型及腫瘤器官轉移等情況相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組患者完成入院評估后即采取PCIA 滴定。用嗎啡對對照組患者實施PCIA 滴定，方法是：取嗎啡350 mg，用生理鹽水稀釋到100 mL。阿片類藥物不耐受患者的PCIA 劑量為3.5 mg/次，鎖定時間為15 min；阿片類藥物耐受患者的PCIA 劑量為過去24 h 內使用阿片類藥物劑量的10%，鎖定時間為15 min。用氫嗎啡酮對觀察組患者實施PCIA 滴定，方法是：取氫嗎啡酮20 mg，用生理鹽水稀釋到100 mL。阿片類藥物不耐受患者的PCIA 劑量為0.5 mg/ 次，鎖定時間為15 min ；阿片類藥物耐受患者的PCIA 劑量為過去24 h 內使用阿片類藥物劑量的10%，鎖定時間為15 min。兩組患者均不設置背景劑量。

1.3 觀察指標

比較兩組患者中阿片類藥物耐受及不耐受患者的各項臨床指標，包括滴定成功時間、滴定成功劑量、24 h 用藥劑量、24 hPCIA 次數及不良反應（如惡心嘔吐、頭暈、皮膚瘙癢、尿潴留、嗜睡、呼吸抑制等）的發(fā)生次數。滴定成功時間是指從滴定開始到疼痛控制平穩(wěn)的時間。疼痛控制平穩(wěn)是指患者間隔15 min連續(xù)兩次NRS 評分≤3 分且連續(xù)觀察24 h 未再出現(xiàn)NRS 評分＞3 分的情況。若患者再次出現(xiàn)NRS 評分＞3分的情況，則累計計時直至再次達到疼痛緩解（NRS評分≤3 分）。比較兩組患者中阿片類藥物耐受及不耐受患者滴定前后的NRS 評分。

1.4 統(tǒng)計學方法

用SPSS 25.0 軟件處理本研究中的數據，計量資料用均數± 標準差（±s）表示，組間比較用t檢驗，計數資料用% 表示，組間比較用χ2 檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者中阿片類藥物耐受患者各項臨床指標的比較

與對照組患者中的阿片類藥物耐受患者相比，觀察組患者中的阿片類藥物耐受患者其滴定成功時間更短，滴定成功劑量和24 h 用藥劑量均更小，24 hPCIA次數更少，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者中阿片類藥物耐受患者治療期間不良反應的發(fā)生次數相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者中阿片類藥物耐受患者各項臨床指標的比較（± s）

表1 兩組患者中阿片類藥物耐受患者各項臨床指標的比較（± s）

組別 滴定成功時間（h）滴定成功劑量（mg） 24 h 用藥劑量（mg）24 hPCIA 次數（次）不良反應的發(fā)生次數（次）對照組（n=17） 1.05±0.2514.22±3.9331.94±5.097.40±1.9381.88±0.328觀察組（n=17） 0.63±0.131.25±0.263.56±0.796.57±1.6331.98±0.143 t 值6.08813.16322.0243.717-1.861 P 值 ＜0.001 ＜0.001＜0.0010.001 0.073

2.2 兩組患者中阿片類藥物不耐受患者各項臨床指標的比較

與對照組患者中的阿片類藥物不耐受患者相比，觀察組患者中的阿片類藥物不耐受患者其滴定成功劑量和24 h 用藥劑量均更小，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者中阿片類藥物不耐受患者的滴定成功時間、24 hPCIA 次數、治療期間不良反應的發(fā)生次數相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者中阿片類藥物不耐受患者各項臨床指標的比較（± s）

表2 兩組患者中阿片類藥物不耐受患者各項臨床指標的比較（± s）

組別 滴定成功時間（h） 滴定成功劑量（mg）24 h 用藥劑量（mg）24 hPCIA 次數（次）不良反應的發(fā)生次數（次）對照組（n=33） 0.63±0.148.80±1.9822.91±0.546.55±1.581.94±0.24觀察組（n=33） 0.58±0.121.15±0.233.15±0.816.30±1.611.97±0.17 t 值1.66122.04520.2730.617-0.583 P 值0.102 ＜0.001＜0.0010.540 0.562

2.3 兩組患者中阿片類藥物耐受患者滴定前后NRS 評分的比較

滴定前，兩組患者中阿片類藥物耐受患者的NRS評分相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。滴定后，兩組患者中阿片類藥物耐受患者的NRS 評分均下降至3 分以內，提示用氫嗎啡酮與嗎啡對阿片類藥物耐受的癌痛患者實施PCIA 滴定的效果均較好。滴定后，與對照組患者中的阿片類藥物耐受患者相比，觀察組患者中的阿片類藥物耐受患者其NRS 評分更低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者中阿片類藥物耐受患者滴定前后NRS 評分的比較（分，± s）

表3 兩組患者中阿片類藥物耐受患者滴定前后NRS 評分的比較（分，± s）

組別 滴定前的NRS 評分 滴定后的NRS 評分對照組（n=17） 8.18±1.242.29±0.85觀察組（n=17） 7.88±1.221.59±0.62 t 值0.6982.771 P 值0.490 0.010

2.4 兩組患者中阿片類藥物不耐受患者滴定前后NRS 評分的比較

滴定前，兩組患者中阿片類藥物不耐受患者的NRS 評分相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。滴定后，兩組患者中阿片類藥物不耐受患者的NRS 評分均下降至2 分以內，提示用氫嗎啡酮與嗎啡對阿片類藥物不耐受的癌痛患者實施PCIA 滴定的效果均較好。滴定后，兩組患者中阿片類藥物不耐受患者的NRS 評分相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者中阿片類藥物不耐受患者滴定前后NRS 評分的比較（分，± s）

表4 兩組患者中阿片類藥物不耐受患者滴定前后NRS 評分的比較（分，± s）

組別 滴定前的NRS 評分 滴定后的NRS 評分對照組（n=33） 6.79±1.471.94±0.75觀察組（n=33） 6.85±1.441.64±0.55 t 值-0.1691.877 P 值0.8860.065

3 討論

近年來隨著癌癥患者數量的增加，癌痛已成為世界范圍內重要的公共衛(wèi)生問題。盡管現(xiàn)階段癌癥在診斷和治療方面均取得了一定進步，但癌痛的控制仍是一項全球性的挑戰(zhàn)[8-9]。癌癥患者隨著病情的進展，易出現(xiàn)多器官功能受損、吞咽困難等情況，使其在口服阿片類藥物后常出現(xiàn)難以改善的惡心嘔吐，且其通常不能耐受芬太尼透皮貼劑，因此可導致其頻繁、短暫地出現(xiàn)爆發(fā)痛，嚴重影響其生存質量[10]。PCIA 技術的出現(xiàn)改變了阿片類藥物的給藥途徑及方式，可避免晚期癌癥患者出現(xiàn)口服藥物困難、頻繁爆發(fā)痛控制困難的情況，其在癌痛的治療中被認為是一種有效且實用的技術手段[11]。目前，嗎啡被廣泛應用于癌痛的治療中，而氫嗎啡酮通常被視為二線藥物[12-13]。但在美國、加拿大和英國，氫嗎啡酮已成為治療癌痛的主流選擇[14]。本研究中，觀察組患者的滴定成功時間（指阿片類藥物耐受患者的滴定成功時間）、滴定藥物劑量均優(yōu)于對照組患者。這一結果的出現(xiàn)可能與氫嗎啡酮和嗎啡的化學結構不同有關。氫嗎啡酮與嗎啡的區(qū)別在于6- 酮基的存在及分子7 ～8 位上雙鍵的氫化，使得氫嗎啡酮具有中等親脂性，易透過血腦屏障，快速推注后能迅速在大腦中分布，產生比嗎啡更好的效果，因此其鎮(zhèn)痛起效時間更短，在控制爆發(fā)痛方面優(yōu)于嗎啡[15-16]。嗎啡可與幾乎所有類型的阿片樣物質結合，而氫嗎啡酮主要激動阿片受體，這使其效力比嗎啡高5 ～10 倍，鎮(zhèn)痛效價大大提高。高效的阿片類藥物在等效劑量下產生的耐受性較低，用藥量更小[17-19]。相關的研究顯示，患者在大劑量應用氫嗎啡酮后其血藥濃度可在20 min 內達到峰值，而等量的嗎啡則需要94 min 才能達到峰值。在標準的6 ～10 min 給藥間隔時間內，PCIA 按壓疊加后嗎啡可能會導致更多的副作用[20]。本研究在24 h 滴定的過程中，對照組患者與觀察組患者均未出現(xiàn)嚴重的藥物不良反應，這可能與觀察的時間尚短有關。晚期癌癥患者的并發(fā)癥較多且對藥物的耐受性差，故鎮(zhèn)痛藥物的選擇范圍較窄[12]。與嗎啡相比，氫嗎啡酮在體內的清除速率更快，可通過肝臟大量代謝，其代謝產物無活性，不易蓄積，可有效減少藥物本身引起的不良反應及藥物濃度相關不良反應[21-22]。在尿液中，僅有少量的氫嗎啡酮以原型排出。在合并有腎功能衰竭癌痛患者的鎮(zhèn)痛治療中，氫嗎啡酮的有效性和安全性均優(yōu)于嗎啡。因氫嗎啡酮比嗎啡更接近二氫嗎啡，因此其導致的惡心、嘔吐等副作用較嗎啡更少。此外，嗎啡還可誘導組胺釋放，其引發(fā)皮膚瘙癢的可能性較大[23-24]。氫嗎啡酮比嗎啡具有更好的理化、藥代動力學和藥效學性質，在減少阿片類藥物耐受性和減小有效鎮(zhèn)痛劑量方面顯示出明顯的優(yōu)勢，可長期使用，且適用人群較廣。在癌痛患者的鎮(zhèn)痛治療中，氫嗎啡酮可作為一線藥物使用，其在發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果的同時還可起到改善患者不良情緒的作用[22,24]。

綜上所述，用氫嗎啡酮與嗎啡對癌痛患者實施PCIA 滴定均是安全有效的，其中氫嗎啡酮在快速鎮(zhèn)痛中更顯優(yōu)勢，滴定成功的時間更短，滴定藥量更少，且能更有效地減輕阿片類藥物耐受患者癌痛的程度。但本研究納入的患者均為晚期癌癥患者，樣本覆蓋不充分，今后應納入各階段的癌癥患者，進行多中心、大樣本的研究，以更加全面、客觀地進行比較分析。