游 珂 郭艷利 耿 力

(北京大學第三醫(yī)院婦科，北京 100191)

宮頸癌是嚴重威脅女性健康的生殖道腫瘤。積極治療宮頸癌前病變是宮頸癌二級預防的主要環(huán)節(jié)。在治療中應權衡利弊。中國“子宮頸癌綜合防控指南”[1]等多個國內(nèi)外指南推薦常用的治療方法有兩種，一種為病灶切除，如冷刀錐切、宮頸環(huán)形電切(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)等；一種為病灶消融，包括冷凍、激光、電凝等方法，是對表層病變的破壞，沒有病理標本，治療深度一般在3～4 mm，遠小于病灶切除[1,2]。消融治療中，冷凍治療使用較多，其優(yōu)點是簡單易行，無需助手，門診即可操作。對于醫(yī)療機構而言，不需要復雜設備及巨大空間；對于患者而言，痛苦小，手術對于宮頸的破壞小，對未來生育影響較切除治療小，因而沒有顯著增加治療后早產(chǎn)、胎膜早破、低體重兒等風險；對于社會公共衛(wèi)生而言，治療花費小。當今我國女性對生育有著更高要求。在對宮頸疾病的治療中，尤其對于宮頸上皮內(nèi)病變2級(cervical intraepithelial lesion 2，CIN2)，更需謹慎平衡治療利弊。與宮頸病灶切除相比，宮頸冷凍治療相關研究較少。本研究回顧性總結我院2018年1月～2020年12月因CIN2行宮頸冷凍治療并完成12個月隨訪的106例患者資料，探討CIN2持續(xù)率，以便更好地指導CIN2患者選擇適宜方案，降低治療對生育的影響。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組106例，年齡20～61歲，平均33.8歲。1例因同房出血，10例因白帶異味或外陰瘙癢就診，其余95例無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)異常。106例14種高危型人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)檢測均陽性；96例液基薄層細胞學檢查(ThinPrep Cytologic Test，TCT)異常，其中非典型鱗狀上皮，意義不明(atypical squamous cell，undetermined significant，ASC-US)46例，低度鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)28例，非典型鱗狀上皮，不除外高度鱗狀上皮內(nèi)病變(atypical squamous cell, cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H)3例，高度鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)19例。所有患者均行陰道鏡檢查并經(jīng)組織病理診斷CIN2。

CIN2行冷凍治療的病例選擇標準：陰道鏡檢查中宮頸轉化區(qū)或鱗柱交界完全可見，病灶完全可見，病灶面積不超過宮頸75%，宮頸管搔刮除外宮頸管內(nèi)HSIL及以上病灶。除外妊娠、既往HSIL(CIN2/3)治療史。

本組納入標準：因CIN2行冷凍治療，完成治療后12個月隨訪。

1.2 冷凍及隨訪方法

使用CO2冷凍儀器[愛爾博，德國，國藥管械(進)字2001第3580373號]。依據(jù)宮頸形狀選擇適合探頭以充分覆蓋宮頸轉化區(qū)(直徑20～23 mm)，持續(xù)冷凍3分鐘，解凍復溫，重復冷凍一次。術后2周觀察宮頸創(chuàng)面愈合。術后6、12個月隨訪，使用TCT、HPV聯(lián)合篩查。對TCT、HPV任一結果異常者行陰道鏡指導下宮頸多點活檢及宮頸管診刮。

TCT采用新柏檢測(ThinPap，豪樂杰，美國)，結果判讀采用TBS診斷系統(tǒng)，ASC-US及以上為異常。

HPV采用14種高危HPV檢測(Cobas 4800，羅氏，美國)，檢測型別包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68。

對于隨訪中TCT異常和(或)HPV陽性者進一步行陰道鏡指導下多點活檢及宮頸管診刮，活檢結果HSIL(CIN2)判定“病變持續(xù)”，活檢結果CIN3及以上判定“病變加重”。

2 結果

2.1 TCT、HPV聯(lián)合篩查結果和CIN2持續(xù)率

冷凍治療后隨訪12個月，106例中TCT及HPV均陰性48例(45.3%)，TCT和HPV均異常21例，TCT異常6例，HPV陽性31例。對58例TCT、HPV任一結果異常者行陰道鏡指導下多點活檢及宮頸管診刮，病理診斷炎癥3例，LSIL 45例，HSIL(CIN2)10例，具體見表1。本組CIN2行冷凍治療術后病變持續(xù)率9.4%(10/106)，無進展至CIN3及以上者。HPV轉陰率50.9%(54/106)。

表1 58例冷凍治療后TCT、HPV任一結果異常者陰道鏡活檢病理結果

隨訪中TCT、HPV異常與陰道鏡活檢病理診斷CIN2持續(xù)的符合情況見表2。隨訪中TCT異常對CIN2持續(xù)的陽性預測值為22.2%(6/27)，HPV陽性對CIN2持續(xù)的陽性預測值為19.2%(10/52)。

表2 隨訪中TCT、HPV異常與活檢病理診斷CIN2持續(xù)的符合情況

2.2 不同年齡段CIN2持續(xù)率和HPV持續(xù)率

將患者按照年齡分為5段：25歲及以下，26～30歲，31～35歲，36～40歲，41歲及以上。不同年齡段冷凍治療后CIN2持續(xù)率和HPV持續(xù)率見表3，26～30歲CIN2持續(xù)率最高，HPV持續(xù)率最低。

表3 不同年齡段冷凍治療后CIN2持續(xù)率和HPV持續(xù)率

2.3 隨訪中不同HPV型別的CIN2持續(xù)率

不同HPV持續(xù)型別的CIN2持續(xù)率見表4，HPV16伴其他12種陽性的多重感染者CIN2持續(xù)率最高，但樣本量小。

表4 不同HPV持續(xù)型別的CIN2持續(xù)率

3 討論

宮頸消融治療是常見的治療宮頸癌前病變(CIN2/3)的手段，其中冷凍治療較其他消融方法使用更廣，可直接通過細胞壞死和凋亡、改變局部微循環(huán)和調(diào)節(jié)免疫等多個路徑摧毀病變細胞[3,4]：首先，利用超低溫在細胞及亞細胞水平產(chǎn)生多方面的變化，使組織細胞液轉化為冰晶，細胞脫水皺縮，同時使細胞內(nèi)pH值改變，影響細胞內(nèi)蛋白質(zhì)及酶系統(tǒng)能，從而破壞細胞代謝，引起細胞死亡；第二，細小血管內(nèi)有冰晶形成，血管壁破壞，血管阻塞，使局部組織失去血供，進而導致組織壞死、脫落；第三，這些局部變化激發(fā)人體免疫功能，產(chǎn)生治療效應。

本組CIN2冷凍治療隨訪12個月的結果顯示病變持續(xù)率9.4%(10/106)，與文獻報道一致，與病灶切除有相當?shù)闹委熜Я5,6]。冷凍治療術中沒有送檢標本，存在潛在的漏診早期浸潤癌的風險。我們嚴格遵循治療適應證要求，雖然隨訪有10例持續(xù)CIN2，但無CIN3及以上病變檢出，因此認為對有生育愿望的CIN2患者，冷凍治療是一個宮頸損傷較小而且安全性較高的選擇策略。特別是基于CIN2在年輕女性中自然消退的機會相對較高[7,8]，謹慎選擇治療方式，有助于減少過度治療。

宮頸冷凍治療除了沒有手術標本導致漏診更高級別病變的風險外，也不能判斷邊緣是否有病變殘留。因此，宮頸冷凍治療后，需要更嚴格指導隨訪，減少漏診風險。多個指南建議治療后6個月復查TCT以及HPV[9～11]。

影響冷凍治療結局的因素有病變范圍、手術后HPV是否轉陰、年齡等。本研究不同年齡段中26～30歲冷凍治療后CIN2持續(xù)率最高，但HPV陽性率也最低。這似乎有矛盾之處，分析可能的原因，病例選擇可能有重要影響。隨著年齡增加，更多女性完成生育計劃，更傾向選擇病灶切除；并且，為降低漏診風險，醫(yī)生對年長者選擇冷凍治療更加謹慎。本組樣本量較小，各年齡組持續(xù)率是否有顯著性差異需要更大樣本進行驗證[12,13]。

影響治療結局的還有HPV感染狀態(tài)[14]。本組54例HPV轉陰者48例未出現(xiàn)TCT異常，未進一步行陰道鏡檢查，6例因TCT異常行陰道鏡下宮頸活檢，未發(fā)現(xiàn)組織學HSIL。HPV16伴其他12種陽性者CIN2持續(xù)率高達50%(3/6)，提示HPV16陽性合并多重感染可能是CIN2持續(xù)存在的危險因素，但本組樣本量小，尚需要更大樣本證實。

綜上，CIN2宮頸冷凍治療隨訪1年CIN2持續(xù)率為9.4%(10/106)，無進展為CIN3者。不同年齡段中26～30歲冷凍治療后CIN2持續(xù)率最高，但HPV陽性率也最低。HPV16伴其他12種陽性者CIN2持續(xù)率最高。因此認為宮頸冷凍治療對于CIN2是有效治療手段，尤其年輕的有適應證的患者可以優(yōu)先考慮。