邱婷婷 (貴港市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 貴港 537100)

缺血性腦血管病(ICVD)主要包括短暫性腦缺血發(fā)作及腦梗死，目前我國現(xiàn)患人數(shù)位居全球第一。我國缺血性腦血管病患者發(fā)病率逐年快速增長，發(fā)病年齡年輕化且容易復發(fā)、致殘，甚至死亡，導致經(jīng)濟負擔持續(xù)上升，給我國腦卒中防治帶來巨大挑戰(zhàn)[1]，國內(nèi)外指南均建議給予抗血小板藥物治療[2]。但部分ICVD患者服用氯吡格雷抗血小板過程中病情仍進展、反復，這種氯吡格雷抗血小板作用下降甚至消失的情況稱為氯吡格雷抵抗(CR)或者氯吡格雷治療后血小板高反應性[3]。本研究對缺血性腦血管病患者氯吡格雷抵抗的臨床檢測、相關(guān)影響因素和防治措施的研究進展作綜述。

1 氯吡格雷抵抗的臨床檢測

一項大樣本meta分析[4]及Rao等[5]的研究結(jié)果提示氯吡格雷治療的缺血性腦血管病患者中血小板高反應性明顯增加再發(fā)腦卒中的風險,表明氯吡格雷抵抗是腦缺血事件復發(fā)的獨立危險因素。 目前我們主要通過基因多態(tài)性分析等預測患者是否存在氯吡格雷抵抗，通過血小板功能檢測等動態(tài)評估患者的血小板活性，為缺血性腦血管病患者精準用藥提供依據(jù)。血小板功能檢測(PFTs)方法中使用得最為普遍的是通過小樣本全血進行快速、全自動化檢測的床旁檢測法。其中TEG-ADPMA檢測法以血小板聚集抑制率(IPA) <30%及VerifyNow檢測法以PRU>230定義為氯吡格雷抵抗[6]。

目前有關(guān)氯吡格雷抵抗簡便易行的檢測手段匱乏，探索適宜預測因子及檢測方法任重道遠。有研究結(jié)果表明糖化血紅蛋白與氯吡格雷抵抗有關(guān)[7]，一項回顧性研究結(jié)果提示2型糖尿病患者中存在氯吡格雷抵抗的患者的糖化血紅蛋白檢測值明顯比非氯吡格雷抵抗患者的高[8]。另外有研究表明缺血性腦卒中患者的CR與幾個獨立的預測因素有關(guān)，包括血小板活化標志物CD62p增加、維生素D水平降低[9]。 因此，通過檢測糖化血紅蛋白、維生素D等來預測、動態(tài)評估氯吡格雷抵抗似乎可行。

2 氯吡格雷抵抗的影響因素

目前關(guān)于氯吡格雷抵抗的機制未完全闡明，目前已知的相關(guān)影響因素主要包括患者依從性、藥物的劑量、基因多態(tài)性、聯(lián)合用藥及合并癥的影響等。

2.1基因多態(tài)性：參與氯吡格雷吸收、活化、代謝過程的多種酶的基因多態(tài)性可能與ICVD患者發(fā)生氯吡格雷抵抗密切相關(guān)。常見的有三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運子B亞家族成員1(ABCB1)、ABCC3、肝細胞色素 P450(CYP450)、肝臟羧酸酯酶 1(CES1)、P2RY12 的基因多態(tài)性。

2.1.1ABCB1、ABCC3基因多態(tài)性：人體內(nèi)腸道的P糖蛋白可以影響氯吡格雷的吸收，而ABCB1與P糖蛋白的合成有關(guān)。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)攜帶其突變基因的患者血小板聚集減少，抗血小板功能增強[10]。但另有研究發(fā)現(xiàn) ABCB1 基因多態(tài)性可能會使患者發(fā)生氯吡格雷抵抗的風險增加[11]。而ABCC3 基因主要影響氯吡格雷代謝物穿過細胞膜，其基因多態(tài)性可能影響藥物的治療效果[12]。有研究表明ABCC3 rs757421多態(tài)性有助于基因表達，氯吡格雷活性代謝物濃度與ABCC3基因表達量呈正相關(guān)。因此，ABCC3可能是氯吡格雷反應性的潛在生物標志物[13]。目前有關(guān)氯吡格雷抵抗與ABCB1、 ABCC3 基因多態(tài)性相關(guān)研究較少，有待進一步深入探索。

2.1.2CES1 、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5基因多態(tài)性：氯吡格雷口服吸收后經(jīng)過CES1和CYP450酶系統(tǒng)的水解、催化生成代謝物而發(fā)揮作用。①CES1基因多態(tài)性：有研究發(fā)現(xiàn)健康患者中存在2個CES1單核苷酸變異，rs12443580和rs8192935并不影響氯吡格雷的抗血小板作用，但是CES1 c.428G > A錯義突變SNV(rs71647871)則通過增加氯吡格雷活性代謝物增強了其抗血小板作用[14]。但也有研究發(fā)現(xiàn)CES1 A816C基因與缺血性事件無相關(guān)性[15]，目前CES1酶基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗之間是否存在關(guān)聯(lián)尚不明確。②CYP450基因多態(tài)性：目前國內(nèi)外研究最多且比較明確的主要是CYP2C19基因多態(tài)性與CR的關(guān)系。AlRubaish等[16]研究結(jié)果提示ICVD患者中CYP2C19*2等位基因攜帶者較正常等位基因攜帶者更容易再發(fā)腦卒中；另外Liu 等[17]也發(fā)現(xiàn)攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的腦卒中患者較攜帶CYP2C19正常等位基因的腦卒中患者更容易出現(xiàn)腦缺血事件復發(fā)。除此之外，國內(nèi)一項有關(guān)頸動脈血管內(nèi)支架置入術(shù)(CAS)的研究[18]闡明CYP2C19基因多態(tài)性與CAS術(shù)后患者發(fā)生氯吡格雷抵抗和支架內(nèi)血栓形成密切相關(guān)。國內(nèi)一項關(guān)于心腦血管病患者的Meta分析[19]結(jié)果提示CYP3A4基因多態(tài)性與患者服用氯吡格雷后的血小板反應性及預后無顯著影響。另外一項有關(guān)腦梗死患者的研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗組較非氯吡格雷抵抗組血栓事件發(fā)生率高，且兩組患者的CYP3A5 6989 中A、G等位基因分布頻率差距明顯[20]。

2.1.3P2RY12基因多態(tài)性：P2RY12 基因可以通過編碼P2Y12 受體蛋白與活化后的硫醇代謝物不可逆結(jié)合來抑制血小板聚集。國內(nèi)一項包括5 223名心腦血管疾病受試者的Meta分析的研究發(fā)現(xiàn)P2Y12基因C34T位點及G52T位點T等位基因可能導致氯吡格雷抵抗增加，而i-T744c位點C等位基因與氯吡格雷抵抗無明顯相關(guān)[21]。

2.2藥物相互作用：目前我國老齡化嚴重，臨床上缺血性腦血管病患者經(jīng)常合并多種疾病，聯(lián)合用藥很常見。大量研究[22]提示用藥數(shù)超過5種的老年患者發(fā)生嚴重藥物不良反應風險明顯增加。氯吡格雷主要經(jīng)CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5、CYP1A2等酶代謝，聯(lián)用經(jīng)上述P450酶代謝的藥物可能會通過藥代動力學改變影響其抗血小板功能[23]。美國 FDA 曾發(fā)布一系列避免聯(lián)用氯吡格雷和質(zhì)子泵抑制劑的安全警告，因為質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)可以抑制CYP2C19酶活性從而影響氯吡格雷代謝，導致療效降低。另外有研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷治療的心腦血管疾病患者聯(lián)用PPIs與血小板高反應性顯著相關(guān)[24]。然而也有研究指出聯(lián)用PPIs并未增加腦血管不良事件發(fā)生率。目前為止，在缺血性腦血管病患者中氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑是否合理的相關(guān)研究結(jié)果尚未統(tǒng)一，但仍應盡量避免與奧美拉唑聯(lián)用，建議選用不經(jīng)P450酶代謝的雷貝拉唑或肝酶影響較小的泮托拉唑或蘭索拉唑。

他汀類藥物、二氫吡啶類鈣離子通道阻滯藥與氯吡格雷的聯(lián)合應用較普遍，其都是經(jīng)CYP3A4代謝，可能降低氯吡格雷的療效。國內(nèi)有研究[25]結(jié)果提示氯吡格雷聯(lián)用阿托伐他汀組腦梗死患者中發(fā)生動態(tài)氯吡格雷抵抗為19例(33.9%),氯吡格雷聯(lián)用瑞舒伐他汀組6例(11.3%),兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。因此，臨床上應盡量減少避免選擇與氯吡格雷存在潛在代謝相互作用的脂溶性他汀類藥物(如阿托伐他汀、辛伐他汀等)，盡量選擇不主要經(jīng)CYP代謝的水溶性他汀類藥物(如瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀等)。

另外大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥主要經(jīng)肝細胞色素P450酶系統(tǒng)中的CYP3A4 代謝，可以通過改變氯吡格雷的藥代動力學來影響其活性代謝物的濃度，從而影響其療效[26]。

2.3并發(fā)癥的影響：臨床上缺血性腦血管病患者中老年患者居多，合并多種疾病的現(xiàn)象很常見，分析研究各種并發(fā)癥對氯吡格雷抵抗的影響有著重大意義。

2.3.1糖尿病：缺血性腦血管病患者常合并糖尿病，代謝紊亂、炎癥刺激、氧化應激等因素，導致血小板過度活化，因此降低了氯吡格雷抗血小板作用。有研究[27]發(fā)現(xiàn)急性腦梗死伴糖尿病患者氯吡格雷抵抗發(fā)生率較高，高水平的空腹血糖、hs-CRP、低水平的HDL-C以及嚴重的腦梗死可以促使2型糖尿病合并腦梗死患者發(fā)生CR的現(xiàn)象增多[28]。另外有研究[29]結(jié)果提示胰島素抵抗可以預測近期輕微缺血性腦血管病患者抗血小板藥物抵抗發(fā)生。

2.3.2高血壓：高血壓患者是腦梗死高危人群，有研究發(fā)現(xiàn)高血壓與氯吡格雷抵抗顯著相關(guān)[30]。另外有研究提示血壓升高可以導致血小板活化，促進氯吡格雷抵抗的發(fā)生。因此或許控制血壓穩(wěn)定有助于減少氯吡格雷抵抗發(fā)生率，有助于腦梗死患者病情好轉(zhuǎn)。

2.3.3慢性腎?。郝阅I病患者容易發(fā)生腦梗死， Wu 等[31]研究發(fā)現(xiàn)慢性腎病患者中氯吡格雷抵抗的發(fā)生率很高，其隨著腎功能受損程度的加重而上升。因此控制腎功能進一步惡化有可能有助于發(fā)揮氯吡格雷的抗血小板作用，促進腦梗死病情恢復。

2.3.4肥胖癥：有研究[32]指出在未攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的肥胖癥患者中氯吡格雷抵抗很常見，嚴重影響氯吡格雷預防腦梗死復發(fā)的作用。此類患者發(fā)生氯吡格雷抵抗的可能原因是肥胖患者體內(nèi)高水平的血清瘦素可以誘導血小板聚集，導致血小板高反應，減弱了氯吡格雷的抗血小板作用[33]。因此，適當減肥或許有助于降低腦梗死患者氯吡格雷抵抗發(fā)生率。

2.3.5腦小血管?。?015年國外有研究[34]顯示氯吡格雷抵抗者在中重度腦小血管(cSVD)患者中比氯吡格雷正常反應者更常見，但在頸動脈粥樣硬化患者中無上述現(xiàn)象。其作用機制尚未明確,考慮可能與微循環(huán)障礙影響血小板活性程度更嚴重有關(guān)。

2.3.6睡眠呼吸暫停綜合征：國內(nèi)有研究[35]發(fā)現(xiàn)復發(fā)性腦梗死患者氯吡格雷抵抗發(fā)生率與合并睡眠呼吸暫停綜合征明顯相關(guān)，其機制可能是睡眠呼吸暫停綜合征(OSAHS)患者長期慢性缺氧及存在胰島素抵抗、代謝紊亂，影響血小板的活化、聚集、黏附[36-37]，從而導致氯吡格雷抵抗發(fā)生。

2.4其他：血小板線粒體有維生素D受體(VDR)表達，維生素D可以影響血小板的活化，從而影響血小板功能。有研究[38]提示健康人和糖尿病患者的血小板用骨化三醇預處理后能顯著減少血小板聚集。另外有研究[39]表明吸煙患者吸煙時產(chǎn)生的煙霧中包含多環(huán)芳烴，其可以通過增強P450的活性而加強氯吡格雷的療效。

3 防治措施

3.1血小板功能檢測、基因檢測指導：國內(nèi)外研究表明,人群的基因多態(tài)性分布與地域、民族等相關(guān)，其導致氯吡格雷藥效存在差異。本文可以通過基因檢測及血小板功能檢測(比如血栓彈力圖)評估患者是否存在氯吡格雷抵抗，從而指導患者精準抗血小板用藥，安全有效地改善腦卒中患者預后[40]。

3.2調(diào)整氯吡格雷劑量：國內(nèi)一項Meta分析[41]提示在冠脈支架術(shù)后氯吡格雷抵抗患者中強化劑量氯吡格雷治療較常規(guī)劑量治療可以顯著降低血小板高反應性并達到更強的藥效學效應，缺血事件發(fā)生明顯減少，而出血事件的發(fā)生率無明顯差異。另外有研究[42]發(fā)現(xiàn)存在氯吡格雷抵抗的腦梗死患者，減少氯吡格雷每日使用劑量及頻次更能改善其預后。因此，通過調(diào)整氯吡格雷劑量來防治氯吡格雷抵抗目前仍有爭議，仍需進一步深入研究。

3.3聯(lián)合使用中藥：目前聯(lián)合使用中藥來降低氯吡格雷抵抗的發(fā)生率是研究熱點。有研究[44]發(fā)現(xiàn)銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液聯(lián)用抗血小板藥可以顯著減少腦梗死患者的血小板聚集,從而減少抗血小板藥物抵抗的發(fā)生[43]。聯(lián)用腦心通膠囊治療氯吡格雷抵抗的缺血性腦卒中患者效果好，不良事件發(fā)生率下降。

3.4更換/聯(lián)用其他抗血小板藥物

3.4.1更換新型抗血小板藥物：有研究[45]表明在缺血性腦血管患者中，新型抗血小板藥物(如替格瑞洛、普拉格雷)比氯吡格雷出現(xiàn)血小板高反應性更少、起效更快、更穩(wěn)定，在降低病死率的同時也未發(fā)生中重度出血。替格瑞洛無需活化即可與 P2Y12受體結(jié)合發(fā)揮抗血小板作用，有研究[46]顯示存在CR的再發(fā)腦卒中患者中更換替格瑞洛抗血小板治療可有效抑制血小板聚集,改善患者預后。另外普拉格雷需要經(jīng)過CPY450酶系統(tǒng)的生物轉(zhuǎn)化而發(fā)揮作用，但其基因多態(tài)性并不影響普拉格雷活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度或者抗血小板作用。有研究[47]發(fā)現(xiàn)在非心源性卒中患者中，普拉格雷 3.75 mg/d的抗血小板效果較氯吡格雷75 mg/d強。

3.4.2聯(lián)用西洛他唑：聯(lián)用西洛他唑主要通過增加血小板中cAMP的濃度來減少血小板聚集、黏附等，減少血栓形成。在一項Meta分析[48]中，西洛他唑比氯吡格雷更安全穩(wěn)定，但服用西洛他唑時應注意詢問患者是否出現(xiàn)心悸、胸悶等不適，注意動態(tài)復查心電圖等。另外有研究[49]發(fā)現(xiàn)攜帶CYP2C19正常等位基因、功能缺失等位基因或者功能獲得等位基因的缺血性腦卒中患者都可以通過氯吡格雷聯(lián)用西洛他唑增強療效，減少腦缺血事件發(fā)生。

4 結(jié)語

我國缺血性腦血管病高發(fā)，用于抗血小板治療的基礎(chǔ)藥物氯吡格雷出現(xiàn)藥效下降甚至消失的現(xiàn)象比較普遍。氯吡格雷抵抗的高危人群除了積極控制血壓、血糖及增加戶外運動外，應盡量避免聯(lián)用嚴重影響氯吡格雷代謝的藥物。另外在服藥期間可行基因多態(tài)性分析及血栓彈力圖檢測動態(tài)評估患者的抗血小板治療效果，及時發(fā)現(xiàn)CR，并通過聯(lián)用中藥或者更換/聯(lián)用其他抗血小板藥物等策略糾正氯吡格雷抵抗從而改善患者預后。目前仍需進一步探索氯吡格雷抵抗的其他相關(guān)影響因素，明確其發(fā)生機制，深入研究氯吡格雷抵抗的預測因子及更簡便易行的檢測手段，及時準確的預測及診斷患者是否存在氯吡格雷抵抗，并尋找有效防治策略，指導臨床醫(yī)生個體化用藥，減少不良事件發(fā)生。