李 娟，王永樂，劉亭亭，牛小媛

急性應(yīng)激性高血糖(stress hyperglycemia，SH)是繼發(fā)于神經(jīng)激素紊亂和腦卒中等危重疾病期間炎癥的相對(duì)一過性血糖升高[1]。應(yīng)激性或入院時(shí)的高血糖在急性腦卒中病人中很常見。目前已有多項(xiàng)研究報(bào)道應(yīng)激性高血糖會(huì)增加急性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2-3]，并且可能會(huì)導(dǎo)致急性腦卒中預(yù)后不良[4-6]。也有少數(shù)研究認(rèn)為應(yīng)激性高血糖似乎與不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)沒有直接關(guān)系，可能與應(yīng)激性高血糖病人本身發(fā)病時(shí)具有更高的神經(jīng)功能缺損癥狀有關(guān)[7]。研究人群和應(yīng)激性高血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同可能導(dǎo)致這些研究結(jié)果的差異。目前，關(guān)于應(yīng)激性高血糖和腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間的研究并不多，二者之間研究結(jié)果尚不明確。綜述應(yīng)激性高血糖與腦卒中的研究進(jìn)展，探討應(yīng)激性高血糖影響腦卒中的機(jī)制及可能的治療方案。

1 應(yīng)激性高血糖與腦卒中的相關(guān)研究

目前關(guān)于應(yīng)激性高血糖和腦卒中關(guān)系的研究不少。CHANCE最新發(fā)表的研究證實(shí)，與既往有糖尿病腦卒中病人相比，新診斷的糖尿病和應(yīng)激性高血糖腦卒中病人具有更高的腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2]。有研究與CHANCE研究持同樣觀點(diǎn)，得出應(yīng)激性高血糖(通過葡萄糖/糖化血紅蛋白比值測(cè)量)與急性缺血性腦卒中不伴糖尿病病人腦卒中復(fù)發(fā)和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[5]。另外一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)入院時(shí)的應(yīng)激性高血糖與輕度缺血性腦卒中病人新發(fā)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[3]。有研究認(rèn)為，合并糖尿病的腦卒中病人在應(yīng)激性高血糖情況下可能預(yù)后不良，住院死亡率增加[4]。也有研究認(rèn)為無糖尿病伴腦卒中后高血糖的缺血性腦卒中病人的功能結(jié)局較差[8-9]。一項(xiàng)納入31項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，既往無糖尿病腦卒中病人30 d的死亡率風(fēng)險(xiǎn)比既往有糖尿病腦卒中病人高[10]。2015年的一項(xiàng)研究對(duì)比了既往有無糖尿病的應(yīng)激性高血糖急性腦卒中病人，得出應(yīng)激性高血糖與腦卒中的高死亡率相關(guān)，在既往無糖尿病腦卒中病人中，高血糖危害更大，不管既往有無糖尿病，兩組死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅是在既往無糖尿病組中，預(yù)測(cè)腦卒中死亡率的血糖閾值更低，正常的血糖值即是無糖尿病急性腦卒中病人死亡率的最佳臨界值[6]。也有研究持不同觀點(diǎn)，認(rèn)為應(yīng)激性高血糖似乎與不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)沒有直接關(guān)系，可能與應(yīng)激性高血糖病人本身發(fā)病時(shí)具有更高的神經(jīng)功能缺損癥狀有關(guān)[7]。從以上研究中可以看出，關(guān)于應(yīng)激性高血糖與腦卒中的關(guān)系尚無定論，表1列舉了幾項(xiàng)具有代表性的研究，分析可見：①應(yīng)激性高血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)在不同研究中差異很大，目前沒有具體的指南定義應(yīng)激性高血糖，許多研究都使用入院時(shí)隨機(jī)抽取血液標(biāo)本的血糖水平來確定應(yīng)激性高血糖；②大多數(shù)研究沒有具體說明是測(cè)量全血還是血漿血糖；③在急性疾病期間檢測(cè)到的高血糖也可能是潛在的或早期的2型糖尿病的第1個(gè)臨床證據(jù)；④各項(xiàng)研究納入人群不同，定義的臨床結(jié)局不同，導(dǎo)致得出的結(jié)論不一致。總的來說，大部分研究認(rèn)為應(yīng)激性高血糖會(huì)增加腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并且會(huì)導(dǎo)致腦卒中預(yù)后不良，少部分研究認(rèn)為無直接關(guān)系。

表1 應(yīng)激性高血糖與腦卒中關(guān)系的研究總結(jié)

2 機(jī) 制

腦卒中引起高血糖的生理反應(yīng)是復(fù)雜的，目前發(fā)病機(jī)制尚不清楚。腦卒中急性期的全身性應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致應(yīng)激性高血糖，這是由多種病理生理途徑介導(dǎo)的，如下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活和兒茶酚胺、皮質(zhì)醇和胰高血糖素的產(chǎn)生增加，這些都促進(jìn)了糖異生、蛋白分解、脂解和胰島素抵抗。應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致幾種細(xì)胞因子的釋放，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1和白細(xì)胞介素6，這反過來又增強(qiáng)了全身應(yīng)激反應(yīng)和胰島素抵抗[12-14]。急性高血糖可通過氧化機(jī)制增加循環(huán)細(xì)胞因子濃度[15]，彼此之間形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致血糖進(jìn)一步升高。交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活和促炎細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生也是應(yīng)激性高血糖發(fā)生的關(guān)鍵一環(huán)[16-18]。應(yīng)激反應(yīng)的激活程度和高血糖的嚴(yán)重程度與應(yīng)激源的強(qiáng)度有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)腦卒中大鼠表現(xiàn)出組織鉻穩(wěn)態(tài)紊亂，并通過尿液排泄出現(xiàn)凈丟失，血糖隨鉻流失而升高[13]。相對(duì)上升的較高的血糖代表了對(duì)急性炎癥事件和神經(jīng)激素更大的反應(yīng)，以及代表了炎性因子和血管收縮因子的釋放，應(yīng)激性高血糖是由神經(jīng)激素紊亂和炎癥反應(yīng)引起的危重疾病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的高血糖，應(yīng)激性高血糖介導(dǎo)的這種炎癥和神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂比糖尿病相關(guān)的慢性高血糖要嚴(yán)重得多[19]。與慢性持續(xù)性高血糖相比，血糖波動(dòng)對(duì)氧化應(yīng)激有更特異的顯著影響，并損害內(nèi)皮功能[20-21]。由于糖尿病病人對(duì)高血糖的慢性適應(yīng)，因此，他們對(duì)血糖水平的變化更耐受。表明急性血糖升高可能比慢性高血糖在腦卒中病理生理學(xué)上更有害，值得進(jìn)一步研究。慢性高血糖和腦卒中時(shí)急性高血糖是否以相似或不同的途徑影響預(yù)后也尚不清楚。未來實(shí)驗(yàn)研究的主要目標(biāo)應(yīng)該是從確定準(zhǔn)確的藥理靶點(diǎn)的角度出發(fā)，找出急性缺血性腦卒中高血糖最有意義的影響途徑。

應(yīng)激性高血糖影響腦卒中預(yù)后機(jī)制尚不明確，目前普遍認(rèn)為可能是以下幾種機(jī)制：一部分研究認(rèn)為無顯著影響。無糖尿病的缺血性腦卒中病人的血糖水平與初始NIHSS評(píng)分無明顯相關(guān)性，可能血糖水平對(duì)缺血半暗帶無影響[8]。一項(xiàng)研究表明，血糖對(duì)大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞后大腦半球腫脹量或梗死面積沒有影響[22]。一部分研究認(rèn)為應(yīng)激性高血糖可導(dǎo)致腦卒中預(yù)后不良。有研究認(rèn)為入院時(shí)高血糖對(duì)再通評(píng)分良好的病人的缺血半暗帶有影響[23]。高血糖可能直接對(duì)缺血半暗帶造成神經(jīng)毒性，導(dǎo)致更多神經(jīng)元受損和無法存活[24]。高血糖可能會(huì)損害血腦屏障的完整性和功能[25]。血腦屏障通透性的增加可能會(huì)進(jìn)一步加重水腫和提高梗死的出血轉(zhuǎn)化率[26]，確實(shí)有研究證明應(yīng)激性高血糖與急性腦卒中出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[27-29]。另外入院后高血糖可能與腦卒中后感染相關(guān)，這是一種進(jìn)一步影響非糖尿病病人預(yù)后的有害并發(fā)癥[30]。高血糖還可能誘導(dǎo)血小板聚集，先前的研究表明，高血糖對(duì)血小板功能存在有害影響[31]。持續(xù)性高血糖是腦梗死面積擴(kuò)大的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32]。在緊急入院期間測(cè)量的血糖可預(yù)測(cè)隨后發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，血糖水平升高的病人死亡率也增加1.5倍[33]。

3 治 療

應(yīng)激性高血糖可能是預(yù)測(cè)腦卒中嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)，這也說明應(yīng)激性高血糖是改善腦卒中預(yù)后的潛在治療目標(biāo)，但降低血糖治療是否能改善急性缺血性腦卒中病人的預(yù)后還存在疑問。

在SHINE實(shí)驗(yàn)中，急性腦卒中病人被分為標(biāo)準(zhǔn)胰島素治療組和強(qiáng)化胰島素治療組，兩組預(yù)后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但強(qiáng)化治療組出現(xiàn)了嚴(yán)重的低血糖事件[34]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在嚴(yán)格控制無糖尿病病人入院時(shí)24 h內(nèi)的高血糖后，發(fā)現(xiàn)90 d死亡率無明顯降低[35]。采用胰島素嚴(yán)格控制腦卒中期間病人的血糖并不能改善結(jié)果，也不能降低急性缺血性腦卒中病人的死亡率，但會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[36]。維持血糖<6.1 mmol/L與低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加4～9倍相關(guān)[37]。但指南鼓勵(lì)對(duì)血糖控制在10 mmol/L以上的糖尿病病人進(jìn)行介入性血糖管理[38]。高血糖的早期血糖管理建議在急性腦卒中后第1小時(shí)開始(最好在12 h內(nèi))，持續(xù)超過48 h，并達(dá)到7.8～10.0 mmol/L的血糖水平[39-40]。治療的目的應(yīng)該是限制血糖水平的波動(dòng)。糖尿病病人和應(yīng)激性高血糖病人可能需要不同的治療策略和不同的血糖目標(biāo)。另外有研究證明水合療法(補(bǔ)液)可能改善慢性高血糖病人腦卒中后的神經(jīng)功能惡化[41]。有研究結(jié)果提示，組織鉻動(dòng)員和尿液排泄可能是腦卒中相關(guān)性高血糖的機(jī)制之一，因此，補(bǔ)充鉻可能會(huì)改善腦卒中預(yù)后[13]。應(yīng)激性高血糖影響非糖尿病出血性腦卒中病人的長(zhǎng)期預(yù)后，在應(yīng)激性高血糖病人中，強(qiáng)化康復(fù)可促進(jìn)腦卒中后的功能改善[42]。對(duì)于應(yīng)激性高血糖腦卒中病人的治療還沒有明確的指南建議，未來研究應(yīng)致力于血糖的控制水平及其他可能改善腦卒中預(yù)后的治療方案。

4 小 結(jié)

大部分研究均認(rèn)為腦卒中期間的應(yīng)激性高血糖會(huì)增加腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及導(dǎo)致腦卒中預(yù)后不良。對(duì)于既往有無糖尿病的應(yīng)激性高血糖的腦卒中病人可能存在不同的發(fā)病機(jī)制，二者對(duì)腦卒中預(yù)后影響也不同，可能治療方案也不同。未來的研究應(yīng)根據(jù)應(yīng)激性高血糖影響腦卒中預(yù)后的機(jī)制，進(jìn)一步探索治療應(yīng)激性高血糖的可能靶點(diǎn)，探索更好的血糖控制水平。