成馮鏡茗， 謝雁鳴， 厲將斌， 王連心△， 苗 雨

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所， 北京 100700；2.國家中醫(yī)藥管理局監(jiān)測統(tǒng)計中心， 北京 100027；3.中國人民大學(xué)統(tǒng)計學(xué)院， 北京 100872)

脈絡(luò)舒通丸由當(dāng)歸、蒼術(shù)、白芍等12味中藥組成，全方具有清熱解毒、祛濕消腫的功效，用于濕熱瘀阻脈絡(luò)所致的血栓性淺靜脈炎等疾病，對骨折后大鼠具有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用[1]。《素問·五臟別論篇》言：“胃者水谷之海，六腑之大源也，五味入口藏于胃，以養(yǎng)五臟氣?！蔽笧閭}廩之官、水谷之海，充養(yǎng)后天之形，五臟之氣的盛衰與胃功能關(guān)系密切；“小腸者，受盛之官，化物出焉”，小腸接受來自胃腐熟后的水谷精微，吸收其中的精微物質(zhì)；“大腸者，傳導(dǎo)之官，變化出焉”，大腸傳導(dǎo)來自小腸的飲食糟粕到體外[2，3]。胃、小腸、大腸是人體內(nèi)消化吸收飲食水谷的重要臟腑，容易受到侵害。《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告(2020年)》顯示，藥品不良反應(yīng)/事件報告中，中藥在懷疑藥品類別統(tǒng)計中位居第二(13.4%)，中藥口服給藥在藥品途徑統(tǒng)計中位居第二(56.4%)，中藥累及器官排名中胃腸系統(tǒng)疾病位居第一[4]。因此開展口服中藥脈絡(luò)舒通丸對胃腸功能影響的安全性研究具有重要意義。

本研究基于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所建立的大型集成數(shù)據(jù)倉庫，該數(shù)據(jù)庫包含全國60家三甲醫(yī)院醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)的電子醫(yī)療數(shù)據(jù)[5]，運用傾向性評分方法對脈絡(luò)舒通丸的住院患者電子醫(yī)療數(shù)據(jù)展開臨床安全性研究，旨在研究真實世界中服用脈絡(luò)舒通丸是否會增加患者胃腸功能不良反應(yīng)的發(fā)生，為脈絡(luò)舒通丸的使用提供安全性證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)均來源于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所的大型集成數(shù)據(jù)倉庫，以其中14家三甲醫(yī)院在2006～2016年間收治的5168例服用脈絡(luò)舒通丸及28062例未服用脈絡(luò)舒通丸的住院患者數(shù)據(jù)為研究對象。

1.2 數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化

鑒于本研究數(shù)據(jù)來自于不同醫(yī)院的HIS電子醫(yī)療數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)不可避免存在差異。首先采用面向多元異構(gòu)數(shù)據(jù)集成的抽取、轉(zhuǎn)換和加載的數(shù)據(jù)倉庫技術(shù)(extract transform load，ETL)[6]，開展數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)規(guī)范化，整合數(shù)據(jù)包括一般信息、中西醫(yī)診斷信息、醫(yī)囑用藥信息、實驗室檢查信息、住院費用信息等在內(nèi)的數(shù)據(jù)模塊，并對變量設(shè)定與數(shù)據(jù)類型進(jìn)行規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn)，并以患者ID作為唯一關(guān)聯(lián)索引，實現(xiàn)模塊信息聯(lián)通[7]。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析前，首先對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗和標(biāo)準(zhǔn)化處理，西醫(yī)病名根據(jù)西醫(yī)《診斷學(xué)(第九版)》[8]將同一疾病不同名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，并采用WHO制定的國際統(tǒng)一疾病分類方法——國際疾病分類(intertiol Classification of Diseases, ICD)，參照第10次修訂本《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計分類》[9](即ICD10)對西醫(yī)病名進(jìn)行分類與編碼，中成藥參照《中華人民共和國藥典》[10]2020版和《國家醫(yī)保藥品手冊》[11]2017版的編碼進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，沒有醫(yī)保編碼的中成藥則根據(jù)編制規(guī)則進(jìn)行編制及標(biāo)準(zhǔn)化，保留原始名稱，不區(qū)分劑型，化藥的商品名采用世界衛(wèi)生組織對藥品的官方分類系統(tǒng)ATC(Atomical Therapeutic Chemical)系統(tǒng)(即解剖學(xué)治療學(xué)及化學(xué)分類系統(tǒng))，統(tǒng)一轉(zhuǎn)化為化學(xué)通用名。

1.4 研究設(shè)計

本研究采用SAS9.4和R3.6.2統(tǒng)計軟件，先按照年齡±5歲、性別相同、入院病情相似的原則，對使用和未使用脈絡(luò)舒通丸的患者進(jìn)行1∶1匹配，并分成脈絡(luò)舒通丸組和對照組2組，篩選出2組中疑似胃腸道功能不良反應(yīng)的病例數(shù)據(jù)，評估服用脈絡(luò)舒通丸能否對胃腸功能產(chǎn)生影響。

1.5 數(shù)據(jù)納入分組

匹配后，使用脈絡(luò)舒通丸的患者(脈絡(luò)舒通丸組)為2543例，未使用脈絡(luò)舒通丸的患者(對照組)為2543例。

1.6 結(jié)局指標(biāo)與數(shù)據(jù)重新編碼

原始數(shù)據(jù)中符合下列其中一項條件的即判定為疑似胃腸道功能不良反應(yīng)人群：①排除聯(lián)合使用頭孢類、青霉素、乙酰水楊酸、消炎痛、布洛芬、芬必得、扶他林的患者；②排除既往有慢性胃炎、胃潰瘍、反流性食管炎的慢性胃腸道疾病病史的患者；③根據(jù)用藥時間記錄，使用脈絡(luò)舒通丸或?qū)φ账幒罅⒓赐Ｋ帲⑶以谟盟幒?～3 d之間使用奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、胃復(fù)安、暈海寧、嗎丁啉、復(fù)方苯乙哌啶、蒙脫石散藥物的患者。

根據(jù)患者是否發(fā)生疑似胃腸功能不良反應(yīng)對患者進(jìn)行分組，將符合上述判定條件患者的結(jié)局指標(biāo)重新編碼為“疑似胃腸道功能不良反應(yīng)”，其余患者編碼為“胃腸道功能正?！?。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用卡方檢驗、單變量的Logistic回歸、不帶混雜因素的傾向評分加權(quán)Logistic回歸3種統(tǒng)計學(xué)方法。

1.8 技術(shù)路線圖(見圖1)

圖1 技術(shù)路線圖

2 結(jié)果

2.1 一般情況

首先，使用卡方檢驗初步明確具有潛在混雜因素的組間分布差異特征，最終提取全國范圍14家三甲醫(yī)院使用與未使用脈絡(luò)舒通丸患者數(shù)據(jù)各2543例(數(shù)據(jù)記錄時間：2006～2016年)。經(jīng)卡方檢驗，在未平衡混雜因素的情況下，有無服用脈絡(luò)舒通丸與胃腸功能異常的發(fā)生無顯著相關(guān)性(P>0.05)(見表1)。然而由臨床經(jīng)驗及卡方檢驗統(tǒng)計分析得到11個混雜因素(骨外科疾病、高血壓、糖尿病、冠心病、糖尿病、左氧氟沙星、呋塞米、甲氧氯普胺、年齡分段、住院天數(shù)分段、療程分段)(見表2～6)。

表1 脈絡(luò)舒通丸組與對照組胃腸功能是否異常的卡方檢驗

表2 合并疾病的相關(guān)分布和卡方檢驗情況

表3 合并用藥相關(guān)分布和卡方檢驗情況

表4 年齡分段的相關(guān)分布與卡方檢驗情況

表5 住院天數(shù)分段的相關(guān)分布與卡方檢驗情況

表6 療程分段的相關(guān)分布與卡方檢驗情況

2.2 混雜因素的處理

估計傾向評分的方法為GBM，該方法通過不斷迭代優(yōu)化K-S統(tǒng)計量，并使其達(dá)到最小，使得脈絡(luò)舒通丸組和對照組之間的混雜因素達(dá)到很好的平衡。為使K-S統(tǒng)計量達(dá)到最小，本研究設(shè)定最大迭代次數(shù)為1500。在第3392次迭代的時候，2組的混雜因素平衡達(dá)到最優(yōu)(見圖2)。

圖2 混雜因素平衡情況與迭代次數(shù)關(guān)系圖

控制混雜因素會對結(jié)果產(chǎn)生影響，加權(quán)前后2組11個混雜因素差異檢驗的P值與均勻分布值(見表7)?？梢钥吹?，傾向評分加權(quán)前，變量骨外科疾病、高血壓、糖尿病、冠心病、奧美拉唑、左氧氟沙星、呋塞米、甲氧氯普胺、年齡分段、住院天數(shù)分段、療程分段的K-S檢驗P值<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；傾向評分加權(quán)后，11個變量K-S檢驗的P值均>0.05(見圖3)。

表7 傾向評分加權(quán)前后混雜因素平衡情況

(注：其中實心點代表加權(quán)前，空心點代表加權(quán)后)圖3 傾向評分加權(quán)前后2組K-S檢驗混雜因素平衡情況比較

采用單變量的Logistic回歸，得到的回歸系數(shù)0.4070大于0，P值為0.441大于0.05，沒有足夠理由認(rèn)為脈絡(luò)舒通丸組的胃腸功能異常情況顯著于對照組。在使用傾向評分對對照組個體進(jìn)行加權(quán)處理后，再次進(jìn)行單變量Logistic回歸，這次回歸系數(shù)1.0148大于0，且P值0.0717大于0.05，仍然沒有足夠理由認(rèn)為脈絡(luò)舒通丸組的胃腸功能異常情況顯著于對照組。綜上，沒有足夠的理由認(rèn)為脈絡(luò)舒通丸對胃腸道功能有顯著影響(見表8)。

表8 2種Logistic回歸方法對胃腸功能異常的分析比較

3 討論

查閱大量文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，雖未見有脈絡(luò)舒通丸能造成胃腸系統(tǒng)損害的相關(guān)研究和報道，但脈絡(luò)舒通丸中的某些中藥成分有導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)的報道。山廣志[12]報道黃芪致過敏性腹瀉1例。邱賽紅研究發(fā)現(xiàn)，黃柏等5味苦寒藥對胃腸道有直接刺激，可引起腹瀉[13]。脈絡(luò)舒通丸仍是相對安全的，其中多味中藥為健脾化濕藥，具有健脾止瀉的功效，如蒼術(shù)可燥濕健脾，主治濕阻中焦、脘腹脹滿、泄瀉[14]；薏苡仁可健脾止瀉，白芍可柔肝止腹痛[15]。而現(xiàn)代藥理學(xué)研究中，當(dāng)歸、黃芪、蒼術(shù)、薏苡仁、白芍具有抗腹瀉、保護(hù)胃腸功能的作用。當(dāng)歸揮發(fā)油對小鼠胃腸動力具有一定的抑制作用[16]。潘峰等研究發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液可使化療導(dǎo)致的胃腸反應(yīng)明顯減輕[17]。蒼術(shù)可抗腹瀉[18]，蒼術(shù)醇提物可以通過抑制胃腸道炎癥反應(yīng)抑制有害菌的產(chǎn)生，促進(jìn)有益菌的生成，改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，恢復(fù)腸道微生態(tài)水平，進(jìn)而達(dá)到緩解腹瀉的作用[19，20]。朱力螢等研究發(fā)現(xiàn)，白芍可減慢腸道的蠕動速度，使腸平滑肌變松弛[21]。當(dāng)歸芍藥散應(yīng)用于治療腸易激綜合征，可緩解腹痛、腹瀉等癥狀[22]?？梢?，脈絡(luò)舒通丸鮮有對胃腸功能產(chǎn)生不利的影響，安全性較高，其中多味中藥對胃腸還有一定的保護(hù)作用，綜上脈絡(luò)舒通丸對胃腸功能具有一定的安全性。

胃腸道不良反應(yīng)包括腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等，為使病例組盡可能納入的是疑似使用脈絡(luò)舒通丸后導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)，研究設(shè)定，排除在使用該藥之前和期間使用奧美拉唑等護(hù)胃藥物，排除服用脈絡(luò)舒通丸患者中既往有慢性胃腸道疾病病史，如慢性胃炎、胃潰瘍、反流性食管炎，該類患者需遵照醫(yī)囑長時間服用護(hù)胃藥物進(jìn)行治療，納入脈絡(luò)舒通丸停藥后1～3 d之間使用奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、胃復(fù)安、暈海寧、嗎丁啉、復(fù)方苯乙哌啶、蒙脫石散等保護(hù)胃黏膜、止瀉藥物，表明在使用脈絡(luò)舒通丸之前，該病人未有胃腸道不良反應(yīng)，在使用該藥后患者出現(xiàn)了胃腸道不良反應(yīng)，由于臨床醫(yī)生懷疑是由該藥引起的胃腸道不良反應(yīng)，立即取消醫(yī)囑停止使用脈絡(luò)舒通丸，并使用具有保護(hù)胃黏膜、止瀉藥理作用的藥物對患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行及時的用藥處理。

該研究為真實世界研究的范疇，其中有大量的未被平衡的混雜因素，通過卡方檢驗得到的結(jié)果由于沒有平衡上述混雜因素，并不能真正反映2組對胃腸功能影響的差異。因此，為客觀評估品種對胃腸功能影響的臨床實效，得到更真實更有說服力的效應(yīng)估計，研究需要通過一些控制和平衡混雜因素的方法控制混雜對實驗結(jié)果的影響[23]。本研究使用傾向性評分法來平衡大部分混雜因素，使其盡可能接近于隨機對照試驗。本研究的數(shù)據(jù)來自于HIS，HIS數(shù)據(jù)作為來源于真實世界的數(shù)據(jù)，具有缺項、數(shù)據(jù)缺失等多種問題，數(shù)據(jù)間有大量的潛在關(guān)聯(lián)性。因此，選用適合真實世界數(shù)據(jù)特征且能處理真實世界數(shù)據(jù)問題的統(tǒng)計方法十分重要，不同的統(tǒng)計分析方法有其各自特點和分析數(shù)據(jù)類型，如此才能提升統(tǒng)計結(jié)果的真實性。

綜上，本研究運用3種統(tǒng)計學(xué)方法，使用14家三甲醫(yī)院的醫(yī)院信息采集系統(tǒng)數(shù)據(jù)，開展真實世界脈絡(luò)舒通丸對胃腸道功能影響的安全性研究，為脈絡(luò)舒通丸的安全性研究提供了真實世界研究證據(jù)。真實世界研究得到的數(shù)據(jù)為臨床基本的診療記錄，本文通過條件的設(shè)定，盡可能多的區(qū)分用藥后可能發(fā)生與未發(fā)生消化系統(tǒng)癥狀的患者，但仍不能精確區(qū)分所有患者，尚需結(jié)合前瞻性注冊登記研究、SRS風(fēng)險信號挖掘等研究相互補充，從多維度進(jìn)行分析研究，形成安全性證據(jù)體，為脈絡(luò)舒通丸未影響胃腸功能的結(jié)論提供多源證據(jù)[24]。