張洪岐， 馬 沖， 劉 穎

(1.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎理論研究所， 北京 100700；2.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥防治艾滋病研究中心， 北京 100700)

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)即艾滋病，由感染艾滋病病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起。有研究表明，在接受高效抗逆轉錄病毒療法(antiretroviral therapy,ART)治療4周后，病人出現血脂升高的情況[1]，接受抗病毒方案治療的患者，其脂肪代謝綜合征的平均發(fā)病率高達50%[2]。核苷類逆轉錄酶抑制劑(nucleotide reverse transcriptase inhibitors,NRTIs)、非核苷類逆轉錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)、蛋白酶抑制劑(protease inhibitors,PIs)等抗逆轉錄病毒藥物有升高血脂的副作用[3]，HIV/AIDS高脂血癥人群有更高的心血管疾病患病率[4]。西醫(yī)通過臨床調整抗病毒藥物應用種類、應用降脂藥以治療ART后高脂血癥，他汀類降脂藥雖降脂效果顯著，但其與蛋白酶抑制劑聯合應用會增加橫紋肌溶解癥等不良反應的發(fā)生率，許多抗逆轉錄病毒藥物對他汀類藥物的主要代謝途徑有抑制或誘導作用[5]，長期使用貝特類降脂藥能夠引起腎功能下降和轉氨酶升高[6]。中醫(yī)學尚無高脂血癥病名，但傳統(tǒng)中醫(yī)認為高脂血癥病位屬肝、脾、腎，其病因病機屬于“痰濁”“血瘀”范疇[7]，臨床多采取化痰、祛瘀的治法組方辨證治療高脂血癥。臨床研究發(fā)現，柴胡桂枝干姜湯合當歸芍藥散加減[8]、血脂康[9]中藥復方干預治療高脂血癥患者后降血脂效果明顯；此外，實驗研究發(fā)現，中藥提取物人參皂苷、人參多糖、黃連素等有很好的降脂作用[10]。鑒于目前中醫(yī)治療艾滋病ART后高脂血癥方面缺乏循證醫(yī)學依據，因此對中醫(yī)治療ART后高脂血癥進行系統(tǒng)評價，為進一步的臨床研究提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索中國知網、萬方數據庫、維普中文科技期刊、PubMed、Embase、Cochrane圖書館等中英文數據庫公開發(fā)表的中醫(yī)治療ART后高脂血癥的相關文獻，檢索時間為建庫至2021年7月。中文檢索詞包括“獲得性免疫缺陷綜合征”“人類免疫缺陷病毒”“高脂血癥”“中醫(yī)藥”，英文檢索詞主要包括“HIV”“AIDS”“Hyperlipidemia”“Traditional Chinese Medicine”；英文數據庫檢索使用MeSH主題詞，在題目與摘要中檢索，語種限制為中文與英文。

1.2 文獻納入標準

研究類型為隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)；研究對象為HIV抗體陽性，已接受ART治療的高脂血癥患者，對性別與種族不設限制；研究對象繼續(xù)使用參與研究前的ART治療方案；研究有明確的HIV/AIDS及高脂血癥診斷標準；干預措施中，試驗組中醫(yī)治療包括單味藥、中藥制劑、中藥顆粒劑、復方湯劑等，對照組為安慰劑或血脂康或非諾貝特膠囊治療，不限制2組的療程與劑量；結局指標中必備指標包括總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL -C)、低密度脂蛋白(Low-Density Lipoprotein Cholesterol,LDL -C)，非必備指標包括中醫(yī)癥狀有效率。

1.3 文獻排除標準

重復發(fā)表的文獻；結局數據不完整；研究設計不嚴謹。

1.4 文獻篩選與質量評價

1.4.1 文獻篩選與資料提取 由兩位研究者獨立利用EndNote X9軟件對檢索到的文獻進行文獻篩選；閱讀標題、摘要進行初篩，之后閱讀全文將不符合要求的文獻剔除，確定最終納入文獻，如意見不一由第三位研究者進行裁決。利用Excel對納入文獻進行資料提取并交叉核對，提取信息主要包括第一作者、發(fā)表年份、研究的樣本量、診斷標準、療效評價標準、干預措施、療程、療效指標及評估時間等。

1.4.2 文獻質量評價 兩位研究者采用Cochrane協(xié)作網中的“偏倚風險評價工具”進行評價，包括隨機序列產生、分配隱藏、盲法實施、數據完整性、選擇性報告以及其他偏倚，每項均可評為“偏倚風險不確定”“低偏倚風險”“高偏倚風險”，通過RevMan5.4.1軟件進行圖形化展示。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan5.4進行統(tǒng)計分析，主要包括異質性評價。若P≥0.1，I2≤50%，表示結果有統(tǒng)計學意義，采用固定效應模型進行分析；若P≤0.1，I2≥50%，表示結果無統(tǒng)計學意義，采用隨機效應模型進行分析。異質性較大時進行亞組分析或敏感性分析，對不符合分析要求研究的結果進行一般的統(tǒng)計描述并合并統(tǒng)計量。二分類變量使用相對危險度(relative risk，RR)進行合并，連續(xù)性變量使用加權均數差(mean difference, MD)或標準化均數差(standardized mean difference，SMD)表示，不同研究間測量單位相同、均數差異不大時使用MD，測量單位不同、均數差異較大時使用SMD，合并統(tǒng)計量檢驗。95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)進行合并統(tǒng)計量檢驗并進行偏倚評價。若結局指標所納入文獻>10篇，可用漏斗圖(Funnel plots)評估有無發(fā)表偏倚存在。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索文獻64篇(中文64篇，英文0篇)，重復文獻5篇；初步閱讀標題和摘要剔除30篇重復和不相關文獻；閱讀全文、交叉核對后剔除21篇因研究類型等原因不相關的文獻，最終確定符合納入標準的8篇RCT研究，均為中文文獻，8篇[2，3，4,6,11，12，13，14]研究報告共計包括656名受試者(見圖1表1)。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本特征比較

2.2 方法學質量評價

共納入8[2，3，4,6,11，12，13，14]項隨機對照試驗(結果見表2、圖2、3)，其中2篇[4,14]文獻質量較高，其余6篇質量較低。

表2 納入研究偏倚風險評價比較

圖2 對納入研究中產生偏倚風險項目所占百分比判斷比較

圖3 對納入研究中每個偏倚風險項目的判斷

2.3 結局指標分析結果

2.3.1 TC 對6項[3，4,11，12，13，14]研究治療12周后TC變化情況進行分析，經過異質性檢驗(P=0.81，I2=0%)，提示各項研究間具有同質性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效應分析模型。合并效應量MD=0.22，95%CI=[-0.04,0.48 ],合并效應量的檢驗(Z=1.68,P=0.09>0.05)，差異無統(tǒng)計學意義。

對4項[2，3，4,14]研究治療24周后TC變化的情況進行分析，經過異質性檢驗(P=0.88，I2=0%)，提示各項研究間具有同質性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效應分析模型。合并效應量MD= 0.03，95%CI=[-0.18,0.25],合并效應量檢驗(Z=0.29,P=0.77>0.05)，差異無統(tǒng)計學意義。

2.3.2 TG 對6項[3，4,11，12，13，14]研究治療12周后TG變化情況進行分析，經過異質性檢驗(P=0.78，I2=0%)，提示各項研究間具有同質性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效應分析模型。合并效應量MD= -0.10，95%CI=[-0.51,0.31],合并效應量檢驗(Z=0.49,P=0.63>0.05)，差異無統(tǒng)計學意義。

對4項[2，3，4,14]研究治療24周后TG變化情況進行分析，經過異質性檢驗(P=0.09，I2=53%)，提示各項研究間具有異質性(I2≤50%，P≥0.10)，采用隨機效應模型。合并效應量MD=-0.67，95%CI=[-1.16,-0.18]，合并效應量的檢驗(Z=2.70,P=0.007<0.05)，差異有統(tǒng)計意義。提示試驗組治療24周后TG治療效果試驗組優(yōu)于對照組，且4項研究均采用降脂顆粒治療(見圖4)。

圖4 降脂顆粒治療24周后TG變化情況比較

2.3.3 HDL-C 對7項[3，4,6,11，12，13，14]研究治療12周后HDL-C變化情況進行分析，經過異質性檢驗(P<0.00001，I2=83%)，提示各項研究間具有高度異質性(I2≤50%，P≥0.10)，剔除質量相對較差的文獻[3，4]后重新進行分析。經過異質性檢驗(P=0.37，I2=6%)，提示各項研究間具有同質性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效應分析模型。合并效應量MD= 0.04，95%CI=[-0.01,0.09],合并效應量的檢驗(Z=1.62,P=0.10>0.05)，差異無統(tǒng)計學意義。

對4項[2，3，4,14]研究治療24周后HDL-C變化情況進行分析，經過異質性檢驗(P=0.38，I2=2%)，提示各項研究間具有同質性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效應分析模型。合并效應量MD= 0.08，95%CI=[0.03,0.13],合并效應量檢驗(Z=3.19,P=0.001<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。提示試驗組中醫(yī)治療24周后，HDL-C治療效果優(yōu)于對照組(見圖5)。

圖5 降脂顆粒治療24周后 HDL-C變化情況比較

2.3.4 LDL-C 對7項[3，4,6,11，12，13，14]研究治療12周后LDL-C變化情況分析結果顯示，其異質性檢驗(P=0.28，I2=20%)，提示各項研究間具有同質性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效應分析模型。合并效應量MD=0.10，95%CI=[-0.05,0.24 ],合并效應量檢驗(Z=1.26,P=0.21>0.05)，差異無統(tǒng)計學意義。

對4項[2，3，4,14]研究治療24周后LDL-C變化情況進行分析，經過異質性檢驗(P=0.50，I2=0%)，提示各項研究間具有同質性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效應分析模型。合并效應量MD=0.07，95%CI=[-0.09,0.23 ],合并效應量檢驗(Z=0.86,P=0.39>0.05)，差異無統(tǒng)計學意義。

2.3.5 中醫(yī)癥狀有效率 2項[3，4]研究指標描述了中醫(yī)癥狀有效率前后的變化，共納入98名受試者，對治療24周后中醫(yī)證候有效率分析，其異質性檢驗(P=0.13，I2=57%)，提示各項研究間具有異質性，采用隨機效應模型分析。RR=2.12，95%CI=[1.04,4.35]，P=0.04<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。提示試驗組治療24周后，其中醫(yī)癥狀改善優(yōu)于對照組(見圖6)。

圖6 中醫(yī)癥狀有效率森林圖

3 討論

根據分析結果發(fā)現，中醫(yī)治療艾滋病患者ART后高脂血癥24周，對TG、HDL-C、中醫(yī)癥狀有效率治療效果比較差異有統(tǒng)計學意義?？梢哉J為，試驗組治療效果優(yōu)于對照組，試驗組干預措施中都含有降脂顆粒，認為中醫(yī)治療在降低TG、升高HDL-C、改善中醫(yī)癥狀方面有所療效。對于接受ART治療后以TG升高、HDL-C降低的高脂血癥患者，可選用降脂顆粒長時間干預治療。

本次研究的局限性：①納入文獻數量少，質量高的文獻也少，部分研究納入患者過少；②隨機序列產生和分配隱藏、盲法未詳盡描述，未使用安慰劑的研究，無法確定其盲法的實施性；③中醫(yī)療效判定標準存在差異，未來需要有完善、標準的中醫(yī)療效判定標準；④有研究未描述基線情況[11，12，13]；⑤有研究根據試驗組、對照組數據的不同分布形式采取不同的統(tǒng)計描述[6]；⑥干預措施存在差異；⑦療程不統(tǒng)一。

ART療法中常用藥物NRTIs、PIs，長期使用會引起HIV/AIDS患者脂代謝紊亂，是最常見的毒副作用[15]。常見的脂代謝紊亂包括脂肪重新分布、高脂血癥、胰島素抵抗。研究發(fā)現，艾滋病ART后高脂血癥患者以高TG、高TC為特點且最為常見[16]。西藥用于調節(jié)脂代謝的西藥以他汀類藥物最為常用，但其可能導致肌肉疼痛、炎癥、橫紋肌溶解等不良反應[17]，與抗病毒藥物聯合應用會互相影響，可導致藥物劑量難以控制、藥物毒副作用增加[4]。采取中醫(yī)干預治療艾滋病抗逆轉錄病毒療法后的高脂血癥更具有優(yōu)勢，中藥作用靶點多、作用廣泛、非單一調節(jié)一個臨床指標，具有整體調節(jié)作用。根據患者體質辨證用藥特點，能夠改善患者中醫(yī)癥狀體征，更好地提高患者生活質量和治療依從性。研究表明，中成藥血脂康治療高脂血癥效果優(yōu)于他汀類[18]；丹田降脂丸、脂康顆粒聯合他汀類調節(jié)血脂療效顯著[19]；活血降脂湯聯合辛伐他汀治療高脂血癥不會增加患者不良反應[20]。結合現代藥理研究和分子生物學，挖掘具有有效降脂作用的單味藥、中藥復方湯劑中的作用機制和單一有效成分，山楂中山楂黃酮[21]、黃芪多糖、當歸揮發(fā)油[22]、烏藥醇提取物[23]等中藥成分有調節(jié)血脂的作用；大黃炮制品中以九蒸九曬大黃的降血脂藥效最強[24]；孟嘉偉等研究發(fā)現，其課題組前期專利化瘀祛痰方防治高脂血癥的作用機制，是通過調控Lnc-NEAT1、miR-27b、PPARγ、LXR等基因表達水平發(fā)揮作用[25]。中醫(yī)認為血脂屬于膏脂范疇，脾胃化生人體精微、膏脂堆積、脂代謝紊亂的發(fā)病機制與五臟都有著相關性[26]，不能局限于肝、脾、腎三臟的治療研究。

本研究干預措施中的降脂顆粒主要由半夏、澤瀉、茵陳、淫羊藿、黃芪、川芎、郁金、赤芍等藥物組成，既往研究有補腎、化痰、祛瘀、健脾的功效，降脂顆粒聯合ART治療HIV/AIDS高脂血癥患者，可改善TG水平[3]。中醫(yī)藥臨床治療安全性高、不良反應少、作用靶點多、療效全面，建議開展長時間、多中心、高質量、大樣本的臨床RCT試驗，充分證實中醫(yī)治療艾滋病ART后高脂血癥患者的療效性和準確性。