王思允，汪亞瓊，陳曉穎

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，黑龍江 哈爾濱 150010； 2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年科，黑龍江 哈爾濱 150010)

妊娠早期絨毛膜下血腫(Subchorionic hematoma，SCH)為先兆流產(chǎn)主要并發(fā)癥之一，SCH是孕婦底蛻膜、絨毛膜板脫離，進(jìn)而導(dǎo)致出血，血液瘀積在絨毛膜板、底蛻膜，產(chǎn)生血腫[1]。有研究指出，SCH能夠增加不良妊娠結(jié)局[2]。中藥治療SCH方法眾多，有一定優(yōu)勢(shì)。補(bǔ)腎活血安胎方有補(bǔ)腎固腎、健脾養(yǎng)血安胎之功，本研究選用補(bǔ)腎活血安胎方治療SCH，并觀察其對(duì)Ps、Pc、D-D及β-HCG、P、E2水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年4月至2021年10月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科收治的120例妊娠早期SCH患者，按照不同治療措施對(duì)患者進(jìn)行編號(hào)分組。中西藥結(jié)合組42例，平均年齡(28.25±2.16)歲；平均孕周(11.94±0.92)周；有孕史12例，無(wú)孕史30例；大血腫7例，中等血腫21例，小血腫14例；合并癥：糖尿病2例，高血壓1例。西藥組41例，平均年齡(27.76±2.08)歲；平均孕周(12.60±0.71)周；有孕史11例，無(wú)孕史30例；大血腫9例，中等血腫19例，小血腫13例；合并癥：糖尿病1例，高血壓1例，高脂血癥1例。中藥組37例，平均年齡(29.41±1.95)歲；平均孕周(12.03±0.58)周；有孕史9例，無(wú)孕史28例；大血腫8例，中等血腫18例，小血腫11例；合并癥：糖尿病1例，高血壓2例，高脂血癥1例。三組孕婦在年齡、孕產(chǎn)史、血腫程度、合并癥等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)道德倫理委員會(huì)審批通過(guò)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]：符合《臨床超聲影像學(xué)》及《婦產(chǎn)科學(xué)》中SCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①尿妊娠試驗(yàn)(+)；②孕婦有腹痛、腰背痛等癥狀，伴有陰道出血；③B超證實(shí)宮內(nèi)妊娠，提示妊娠單活胎；④B超示宮壁、宮腔內(nèi)、妊娠囊間無(wú)回聲區(qū)，胎膜、子宮腔間分離，形態(tài)多是新月形、三角形等；⑤依據(jù)血腫、孕囊比例判斷血腫程度：比例超過(guò)25%為大血腫，低于5%為小血腫，其余為中等血腫。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《中醫(yī)婦科學(xué)》孕婦SCH脾腎虧虛證或腎虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：年齡21～39歲；符合SCH中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者均簽署知情同意書(shū)；孕周在6～12周。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦生殖道畸形者；患有精神障礙者；伴子宮肌瘤、子宮頸息肉等疾病者；習(xí)慣性流產(chǎn)者；合并遺傳性疾病者；過(guò)敏體質(zhì)者。

1.2 治療方法

1.2.1 中藥組：予患者補(bǔ)腎活血安胎方加減(菟絲子、阿膠、續(xù)斷、桑寄生、人參、茯苓、白術(shù)、甘草、三七、丹參)治療。

1.2.2 西藥組：予患者口服地屈孕酮片，10 mg/次，3次/d。

1.2.3 中西藥結(jié)合組：予補(bǔ)腎活血安胎方聯(lián)合地屈孕酮治療。三組均治療1周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血漿相關(guān)指標(biāo)：分別于患者治療前后采集1.8 ml空腹靜脈血，添加0.2 ml枸櫞酸鈉抗凝，采用醫(yī)用高速離心機(jī)(型號(hào)：sigma1-14)離心血樣，離心20 min，收集血漿，采用全自動(dòng)血凝分析儀分析(型號(hào)：CA-500)檢測(cè)D-二聚體(Plasma D-dimer，D-D)、凝血因子Ⅷ、自然殺傷細(xì)胞(Natural killer cell，NK)水平及蛋白s(Protein S，Ps)、蛋白c(Protein C,Pc)活性。

1.3.2 血清激素指標(biāo)：分別于患者治療前后采集1.5 ml空腹靜脈血。用電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)(型號(hào)：Elecsys2010)以化學(xué)發(fā)光法分析孕婦血清催乳素(Prolactin，PRL)、雌二醇(Estradiol，E2)、黃體生成素(Luteotropic hormone，LH)、人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-HCG)、促卵泡激素(Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、孕酮(Progesterone，P)水平。

1.3.3 妊娠結(jié)局：包括流產(chǎn)、早產(chǎn)、畸形、死胎、足月分娩，比較三組孕婦不良妊娠結(jié)局率。

1.3.4 產(chǎn)科并發(fā)癥：包括絨毛膜羊膜炎、胎盤早剝、產(chǎn)后出血、胎膜早破、前置胎盤，比較三組孕婦產(chǎn)科并發(fā)癥總發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 三組治療前后血漿相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，三組NK細(xì)胞、Ps、Pc、D-D、凝血因子Ⅷ比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，三組Ps、Pc活性增加，NK細(xì)胞、D-D、凝血因子Ⅷ表達(dá)水平降低(均P<0.05)；組間比較，中西藥結(jié)合組凝血因子Ⅷ、NK細(xì)胞、D-D水平均低于其他兩組，Ps、Pc活性高于其他兩組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組治療前后血漿相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 三組治療前后血清激素指標(biāo)比較 治療前，三組PRL、E2、FSH、β-HCG、LH、P水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，三組E2、P水平升高，PRL、β-HCG水平降低(均P<0.05)；三組LH、FSH較治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；組間比較，中西藥結(jié)合組PRL、β-HCG水平低于其他兩組，E2、P水平高于其他兩組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組治療前后血清性激素指標(biāo)比較

2.3 三組妊娠結(jié)局比較 中西藥結(jié)合組不良妊娠結(jié)局率為14.29%，西藥組不良妊娠結(jié)局率31.71%，中藥組不良妊娠結(jié)局率24.32%，中西藥結(jié)合組不良妊娠結(jié)局率低于其他兩組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 三組妊娠結(jié)局比較[例(%)]

2.4 三組產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生情況比較 中西藥結(jié)合組并發(fā)癥總發(fā)生率為11.90%，西藥組并發(fā)癥總發(fā)生率34.15%，中藥組并發(fā)癥總發(fā)生率27.02%，中西藥結(jié)合組并發(fā)癥總發(fā)生率低于其他兩組(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 三組產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討 論

SCH發(fā)病機(jī)制是妊娠早期絨毛膜向蛻膜擴(kuò)張，蛋白水解酶的分泌水平大量增加，對(duì)蛻膜血管造成一定損害，導(dǎo)致蛻膜、絨毛膜間出血，繼而細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生生理性萎縮，誘發(fā)本病[6]。SCH孕婦血液呈高凝狀態(tài)，NK細(xì)胞可影響血管內(nèi)凝血機(jī)制，其大量分泌會(huì)增加血小板聚集，促進(jìn)血管收縮，進(jìn)一步損傷蛻膜，加重血栓，甚至導(dǎo)致遠(yuǎn)端毛細(xì)血管缺血壞死及出血。凝血因子Ⅷ為蛋白質(zhì)組分的一種，其參與凝血機(jī)制，血管出血時(shí)凝血因子Ⅷ被激活，能夠黏連血小板，并與其共同填補(bǔ)血管漏口[7]。D-D屬于纖維蛋白降解產(chǎn)物，主要存在于纖維蛋白原形成、分解的穩(wěn)定時(shí)期，在血栓形成、纖溶酶降解交聯(lián)纖維蛋白時(shí)，血栓中的交聯(lián)纖維蛋白產(chǎn)生變化，D-D被釋放至血液循環(huán)，其濃度明顯增加，故D-D是反映凝血功能紊亂的重要標(biāo)志物之一。Ps、Pc由肝臟合成，均為血漿蛋白，對(duì)維生素K有較強(qiáng)依賴性。Ps主要參與補(bǔ)體活化過(guò)程，是一種能夠調(diào)控補(bǔ)體活化的血漿蛋白質(zhì)，其作為輔因子，具有激活Pc的作用，在抑制凝血酶激活物方面有重要作用；Pc主要是蛋白C、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白、蛋白S等物質(zhì)構(gòu)成的，為重要的抗凝蛋白活化標(biāo)志物。在機(jī)體凝血過(guò)程中，Pc經(jīng)凝血酶催化，可轉(zhuǎn)換成活化蛋白C，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)換成氨酸蛋白酶，氨酸蛋白酶作為一種抗凝物質(zhì)，通過(guò)滅活凝血因子Ⅷ等，促進(jìn)血栓溶解，發(fā)揮抗凝作用[8-9]。本研究中，中西藥結(jié)合組Ps、Pc在治療后明顯增加，凝血因子Ⅷ、D-D、NK細(xì)胞顯著下降，且低于中藥組與西藥組，說(shuō)明中西藥結(jié)合組在抗凝血、防止血栓形成及降解血栓方面更具優(yōu)勢(shì)。

孕激素與SCH病情程度關(guān)系密切，其中β-HCG主要產(chǎn)生于合體滋養(yǎng)細(xì)胞，可體現(xiàn)孕囊發(fā)育、胚胎發(fā)育情況，屬于妊娠特異性標(biāo)記物；若E2水平較低，或可誘發(fā)先兆流產(chǎn)[10]；LH具有維持胎盤正常分泌P的作用；P生成于黃體、滋養(yǎng)細(xì)胞、胎盤等，其表達(dá)水平可反映妊娠狀態(tài)；P具有提升胞內(nèi)鈉濃度，降低鉀濃度，調(diào)節(jié)子宮平滑肌細(xì)胞通透性的作用，使肌纖維處于松弛的狀態(tài)，以此緩解子宮收縮，促進(jìn)胚胎在子宮內(nèi)發(fā)育[11-15]。本研究中，中西藥結(jié)合組在治療后E2、P水平明顯升高，PRL、β-HCG水平明顯降低，與中藥組、西藥組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中西藥結(jié)合組在調(diào)節(jié)性激素水平方面作用更為明顯。

本研究觀察了三組孕婦并發(fā)癥與妊娠結(jié)局，結(jié)果顯示，中西藥結(jié)合組不良妊娠結(jié)局、產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率更低，提示中西藥結(jié)合組治療效果更好。地屈孕酮為口服孕激素，具有促使淋巴細(xì)胞產(chǎn)生孕酮誘導(dǎo)阻滯因子的作用，輔助子宮內(nèi)膜進(jìn)入分泌相，主要應(yīng)用在內(nèi)源性孕酮不足的治療，改善由E2等分泌異常造成的多種子宮病變，降低SCH發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。

SCH在中醫(yī)學(xué)中歸為“胎動(dòng)不安”“胎漏”范疇，病機(jī)多與氣血虛、脾腎虛、血熱兼血瘀相關(guān)。典籍曾記載：“蓋腎為先天之本，主生殖……脾為后天之本，氣血生化之源，血能養(yǎng)胎，而氣能載胎”[16]，若孕婦存在脾腎氣虛，推動(dòng)無(wú)力，血行不暢，血行遲滯，瘀血占踞子宮，瘀血不去，新血不生，繼而誘發(fā)胎動(dòng)不安、小產(chǎn)等。本研究選取補(bǔ)腎活血安胎方治療SCH，補(bǔ)腎活血安胎方由壽胎丸合四君子湯加丹參、三七組成。方中桑寄生、續(xù)斷、菟絲子有補(bǔ)腎益精、養(yǎng)血固胎的作用；阿膠補(bǔ)血滋陰、潤(rùn)燥止血；三七、丹參活血祛瘀、通經(jīng)止痛；人參大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫；甘草止痛、解痙；茯苓滲濕利水、寧心安神；白術(shù)益氣健脾[18-20]。全方共奏溫補(bǔ)腎氣、扶正祛邪、補(bǔ)血活血的功效。與SCH腎虛血瘀之病機(jī)相契合，可達(dá)到補(bǔ)腎化瘀安胎的治療目的。