章承鋒 董永?!?劉 蕓 楊 檉
1.江西省疾病預(yù)防控制中心應(yīng)急傳防所,江西南昌 330029;2.江西省人民醫(yī)院影像科,江西南昌 330006
人乳頭瘤病毒(human papilomavirus,HPV)感染可引起多種傳染性疾病,如尋常疣、生殖器疣、宮頸癌、肛門癌等,其中以宮頸癌最為常見。在女性群體中,宮頸癌是發(fā)病率第四的惡性腫瘤,為預(yù)防HPV 感染,世界范圍內(nèi)已廣泛使用二價HPV 和四價HPV 疫苗,得到了良好的預(yù)防效果。近年來,九價HPV 疫苗也逐步在多個國家使用。2014年,九價HPV 疫苗在美國獲批上市;2018年,九價HPV 疫苗在中國有條件批準(zhǔn)上市。九價HPV 疫苗可預(yù)防除四價HPV 疫苗預(yù)防的HPV-6/11/16/18 四種型別外,還可預(yù)防
HPV-31/33/45/52/58 五種型別,對宮頸癌的預(yù)防率可達(dá)90%以上。根據(jù)文獻(xiàn)閱讀發(fā)現(xiàn),目前有關(guān)接種九價HPV 疫苗與接種四價HPV 疫苗安全性比較的報(bào)道較多,但抗體陽轉(zhuǎn)情況的報(bào)道相對較少,結(jié)果差異較大。因此本研究擬采用meta 分析的方法綜合既往已公開發(fā)表的有關(guān)接種九價HPV 疫苗后與接種四價HPV 疫苗在抗體陽轉(zhuǎn)方面的文獻(xiàn)研究,以期為今后制訂HPV 疫苗接種策略提供參考。
通過PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫檢索有關(guān)九價HPV 疫苗與四價HPV 疫苗接種后抗體陽轉(zhuǎn)率比較的文獻(xiàn),檢索時間自建庫至2021年11月。檢索為“HPV”“人乳頭瘤病毒”“human papillomavirus”“疫苗”“vaccine”“九價”“9-valent”“四價”“quadrivalent”。檢索過程由兩位檢索員獨(dú)立進(jìn)行。
文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)依照PICOS 原則。納入標(biāo)準(zhǔn):①研究對象不限性別,年齡9~26 歲;②干預(yù)組接種九價HPV 疫苗,對照組接種四價HPV 疫苗,且按劑次規(guī)程接種完畢;③研究結(jié)果提供疫苗接種7 個月后(即3 劑次接種完成后1 個月)的抗HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58 陽轉(zhuǎn)情況; ④研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trials,RCT)。所有研究文獻(xiàn)語言限定為英文或中文。排除綜述、 病例報(bào)道、評述、動物實(shí)驗(yàn)以及無法提供抗體陽轉(zhuǎn)情況的研究。采用NoteExpress 3.5 軟件剔除重復(fù)的文獻(xiàn)。篩選的文獻(xiàn)存在歧義時,由第三位研究者進(jìn)行評估后決定是否納入本研究中。
文獻(xiàn)篩選的工作人員同時獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取,提取時嚴(yán)格按照既定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。提取的信息包含第一作者、發(fā)表年份、項(xiàng)目實(shí)施的國家或地區(qū)、研究類型、 干預(yù)組和對照組的樣本量及HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58 抗體陽轉(zhuǎn)數(shù)等。必要時,盡可能聯(lián)系研究者獲取相應(yīng)的數(shù)據(jù)信息。
由兩名研究者依據(jù)Newcastle-Ottawa scale(NOS)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價。NOS 量表主要包含3 個部分,分別為選擇、篩選、結(jié)果。每一個條目采用分值表示,量表得分范圍為0~9 分。在本研究中,≥7 分為高質(zhì)量,4~6 分為中等質(zhì)量,≤3 分為低質(zhì)量。
采用Stata 12.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,本研究統(tǒng)計(jì)效應(yīng)指標(biāo)為RR 值及95%CI,Cochran′s Q 和I評價各研究的異質(zhì)性,I大于50%為異質(zhì)性高,反之,則認(rèn)為異質(zhì)性低。存在高異質(zhì)性時,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效用量的估計(jì);如果異質(zhì)性較低,則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行估計(jì)。采用漏斗圖主觀評價發(fā)表性偏倚,采用Begg′s 檢驗(yàn)進(jìn)行客觀的評價。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義
文獻(xiàn)篩選流程見圖1。通過檢索PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方、維普中有關(guān)九價HPV 疫苗與四價HPV 疫苗接種后抗體陽轉(zhuǎn)率比較的RCT 研究,經(jīng)嚴(yán)格篩選后共納入6 篇文獻(xiàn)。經(jīng)NOS 文獻(xiàn)質(zhì)量評價,6 項(xiàng)研究均為質(zhì)量中等。篩選出的六項(xiàng)RCT 研究中,3 項(xiàng)研究發(fā)表于2015年,1 項(xiàng)2016年,2 項(xiàng)2018年;均為多中心的研究,覆蓋亞洲、歐洲、拉丁美洲、北美洲、大洋洲近二十個國家和地區(qū);涉及研究對象28 354 人。除Vesikari 等的研究只評估了抗HPV-6/11/16/18 外,其他5 項(xiàng)研究均評估了疫苗接種后抗HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58 陽轉(zhuǎn)情況。納入研究的基本情況見表1。
表1 納入文獻(xiàn)的基本情況
圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖
對納入的6 項(xiàng)接種九價HPV 與四價HPV 疫苗7 個月后抗體陽轉(zhuǎn)率情況的研究進(jìn)行meta 分析(圖2),發(fā)現(xiàn)接種九價或四價HPV 疫苗后,其體內(nèi)抗HPV-6/11/16/18 陽轉(zhuǎn)率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
圖2 接種九價HPV 與四價HPV 疫苗7 個月后抗體陽轉(zhuǎn)率的比較(HPV-6/11/16/18)
對納入的5 項(xiàng)接種九價HPV 與四價HPV疫苗7 個月后抗體陽轉(zhuǎn)率情況的研究進(jìn)行meta 分析(圖3),發(fā)現(xiàn)接種九價HPV 疫苗后,抗HPV-31/33/45/52/58 陽轉(zhuǎn)率均高于四價HPV 疫苗,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(抗HPV-31:RR=2.10,95%CI=1.86~2.36;抗HPV-33:RR=7.99,95%CI=7.01~9.11; 抗HPV-45:RR=11.03,95%CI=9.21~13.20;抗HPV-52:RR=32.17,95%CI=26.51~39.05;抗HPV-58:RR=4.96,95%CI=3.91~6.28)。
圖3 接種九價HPV 與四價HPV 疫苗7 個月后抗體陽轉(zhuǎn)率的比較(HPV-31/33/45/52/58)
對納入的6 項(xiàng)研究采用倒漏斗圖進(jìn)行主觀評價(圖4),發(fā)現(xiàn)納入的文獻(xiàn)研究基本對稱。Begg′s 檢驗(yàn)顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明無文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。
圖4 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖
九價HPV 疫苗可有效預(yù)防因HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58 九種型別感染的傳染病,尤其是宮頸癌。自我國九價HPV 疫苗批準(zhǔn)上市以來,廣受青年群體的青睞,疫苗接種意愿較強(qiáng)。
九價HPV 疫苗接種安全性已得到眾多研究的認(rèn)可,多項(xiàng)系統(tǒng)研究已對其不良反應(yīng)進(jìn)行了全面的評價。然而九價與四價HPV 疫苗接種后免疫原性方面的對比研究相對匱乏。本研究通過文獻(xiàn)檢索,共篩選出6 篇RCT 研究報(bào)道。通過合并納入的研究結(jié)果,發(fā)現(xiàn)在針對共同的HPV-6/11/16/18 基因型方面,接種九價HPV 與四價HPV 疫苗7 個月后抗體陽轉(zhuǎn)率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);接種九價HPV疫苗后,抗HPV-31/33/45/52/58 陽轉(zhuǎn)率均高于四價HPV疫苗,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(抗HPV-31:RR=2.10,95%CI=1.86~2.36; 抗HPV-33:RR=7.99,95%CI=7.01~9.11;抗HPV-45:RR=11.03,95%CI=9.21~13.20;抗HPV-52:RR=32.17,95%CI=26.51~39.05;抗HPV-58:RR=4.96,95%CI=3.91~6.28),提示與四價HPV 疫苗相比,九價HPV 疫苗具有較高的免疫原性。
目前,僅有一項(xiàng)系統(tǒng)綜述評估了接種九價和四價HPV 疫苗后的免疫原性差異,該綜述納入了3 項(xiàng)RCT 研究,只評估了在HPV-31/33/45/52/58 抗體陽轉(zhuǎn)率方面的差異,發(fā)現(xiàn)九價HPV 疫苗具有更好的免疫學(xué)效果。但本研究較其亮點(diǎn)之處在于:一是首次系統(tǒng)評價了九價和四價HPV 疫苗共同基因型HPV-6/11/16/18 的抗體陽轉(zhuǎn)對比情況; 二是在其他基因型HPV-31/33/45/52/58 方面,所納入的研究文獻(xiàn)數(shù)據(jù)幾近翻倍,研究對象樣本量更大,研究結(jié)果更加穩(wěn)健可靠。在評估接種疫苗后的免疫原性方面,除抗體陽轉(zhuǎn)率指標(biāo)外,還可用抗體滴度水平。然而由于各研究中抗體幾何平均滴度(geometric mean titers,GMT)指標(biāo)水平變化差異甚大,且部分研究尚未報(bào)道接種九價和四價HPV 疫苗后兩組人群的對比情況,因此在本研究中應(yīng)用抗體陽轉(zhuǎn)率指標(biāo)表示免疫原性。
依據(jù)操作規(guī)程,九價和四價HPV 疫苗一般是在0、2、6 個月接種,全部接種完成后1 個月往往表現(xiàn)出較高的抗體水平。因此所納入的研究指標(biāo)測定時間為接種第一針后第7 個月,即三針后第1 個月。有研究報(bào)道,四價疫苗的保護(hù)效果可長達(dá)10年之久,由于九價疫苗上市時間較短,其保護(hù)效果需要更長時間的追蹤隨訪,但一項(xiàng)長達(dá)5年的隨訪研究表明77.5%的九價HPV 疫苗接種者5年后仍有良好的保護(hù)效果。
綜上所述,與四價HPV 疫苗相比,九價HPV 在針對共同的HPV-6/11/16/18 基因型方面,抗體陽轉(zhuǎn)率相當(dāng); 在HPV-31/33/45/52/58 五種基因型方面,抗體陽轉(zhuǎn)率占據(jù)顯著優(yōu)勢。由于抗體水平會隨時間的推移逐漸減弱,保護(hù)效果持續(xù)時間仍需進(jìn)一步研究。