張 寧 丁曉華 何瑞臻 周 瑞 張雪芬

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省婦幼保健院護(hù)理部，甘肅蘭州 730000

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期前糖代謝處于正常水平，而妊娠期間首次出現(xiàn)糖代謝異常，是妊娠期間一種常見的代謝紊亂性疾病。近年來，GDM 發(fā)病率逐年攀升，全球GDM 發(fā)病率為2%～20%，我國GDM 發(fā)病率為17.5%～18.0%。GDM 不僅增加了剖宮產(chǎn)、妊娠期高血壓、羊水過多、流產(chǎn)、產(chǎn)后出血等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，也增加了產(chǎn)婦及新生兒未來2 型糖尿病的發(fā)生率，嚴(yán)重威脅了母嬰健康。研究表明，維生素D 不僅參與鈣磷代謝的調(diào)控，還與胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)，而炎癥反應(yīng)在生理性胰島素抵抗向GDM 發(fā)展的過程中發(fā)揮重要作用。但目前關(guān)于維生素D 不同補(bǔ)充劑量、補(bǔ)充途徑、補(bǔ)充時間以及不同輔助治療對于GDM患者發(fā)病率及不良妊娠結(jié)局影響的研究較少，關(guān)于維生素D 治療GDM 方案選擇仍缺乏有效證據(jù)，需進(jìn)一步研究?；诖?，本文對近年來維生素D 與GDM 妊娠結(jié)局相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 維生素D 概述

維生素D 在肝臟和腎臟轉(zhuǎn)化為有生物活性的25-（OH）D 和1,25-（OH）D，研究發(fā)現(xiàn)，多種組織中存在維生素D 受體以及1α-羥化酶，促使25-（OH）D向1,25-（OH）VD轉(zhuǎn)化，使體內(nèi)維生素D 對多種組織發(fā)揮一定作用，并在維持胰島β 細(xì)胞正常功能方面發(fā)揮重要作用，參與體內(nèi)糖脂代謝、炎癥反應(yīng)、免疫過程，直接或間接影響女性體內(nèi)性激素、 子宮內(nèi)膜容受性、胎盤形成及妊娠結(jié)局，并可導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及對新生兒產(chǎn)生長遠(yuǎn)影響，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2 維生素D 與GDM 相關(guān)性

關(guān)于維生素D 與GDM 的相關(guān)性研究不盡相同。美國內(nèi)分泌協(xié)會2011年對于血清25-（OH）D低于20 ng/ml 定義為維生素D 缺乏，我國沿用這一標(biāo)準(zhǔn)。有研究認(rèn)為維生素D 缺乏與GDM 發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)，美國一項巢式病例隊列研究中，檢測了妊娠16周時母體血清總25-（OH）D 和25-（OH）D，發(fā)現(xiàn)GDM孕婦與未發(fā)生GDM 孕婦相比，平均總25-（OH）D 和25-（OH）D均降低，尤其是25-（OH）D，與最高四分位數(shù)的女性相比，其最低四分位數(shù)的女性患GDM 的風(fēng)險增加了2 倍。Lacroix 等的研究顯示，孕早期25-（OH）D降低與GDM 風(fēng)險增高相關(guān)。我國白力偉等研究也得出了一致的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)維生素D 缺乏或不足，將在一定程度上增加GDM 的風(fēng)險，認(rèn)為維生素D 可增加細(xì)胞外鈣離子濃度，通過誘導(dǎo)胰島β 細(xì)胞合成并分泌鈣結(jié)合蛋白，從而迅速提高胰島β 細(xì)胞的鈣離子濃度，促進(jìn)胰島素分泌；還能直接作用于胰島β 細(xì)胞或結(jié)合其上的相關(guān)受體，促進(jìn)胰島素的轉(zhuǎn)錄、合成，從而降低了GDM 的風(fēng)險。

但也有研究顯示維生素D 缺乏與GDM 之間不存在相關(guān)性。韓國一項研究中，分別在12～14 周、20～22 周進(jìn)行25-（OH）D水平檢測，在24～28 周進(jìn)行GDM 篩查，結(jié)果顯示25-（OH）D水平與GDM 發(fā)生率無相關(guān)性。另外一項來自新西蘭1 710 名妊娠期女性的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，在校正年齡、體重指數(shù)、種族等因素后，也得出同樣的研究結(jié)論。因此，關(guān)于維生素D 與GDM 相關(guān)性有待大樣本隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步深入研究。

3 不同劑量維生素D 對GDM 妊娠結(jié)局的影響

《維生素D 及其類似物臨床應(yīng)用共識》推薦中國成人、妊娠期和哺乳期婦女每天補(bǔ)充維生素D 為1 500～2 000 U。一項隨機(jī)對照試驗研究中，共納入283 名孕婦，自24～28 周至分娩期間補(bǔ)充維生素D，共采納三種補(bǔ)充方案，分別為每日補(bǔ)充200 U、每兩周補(bǔ)充50 000 U 及每月補(bǔ)充50 000 U，結(jié)果顯示，對空腹血糖水平均未產(chǎn)生明顯影響，但每兩周補(bǔ)充50 000 U及每月補(bǔ)充50 000 U 組胰島素抵抗指數(shù)可見明顯改善。在孫曼等的研究中，均采取了對照組第1 天肌內(nèi)注射100 000 U 維生素D，研究組第1 天肌內(nèi)注射300 000 U 維生素D，兩組均配合門冬胰島素注射液干預(yù)四周的方法。兩項研究結(jié)果中均表明，給與高劑量維生素D 注射組血糖改善明顯，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低。黃香坤等的研究中，選取168 例GDM 孕婦維生素D 聯(lián)合門冬胰島素注射液治療，對照組每日肌內(nèi)注射100 000 U，研究組每日肌內(nèi)注射20 U，均治療1 個月后，研究組胎膜早破、剖宮產(chǎn)率及新生兒窒息、巨大兒發(fā)生率低于對照組。上述研究表明，高劑量維生素D 聯(lián)合門冬胰島素治療GDM 孕婦后，血糖指標(biāo)改善明顯，不良妊娠結(jié)局率均低于對照組。目前針對維生素D 治療GDM 孕婦劑量的選擇尚無統(tǒng)一定論，且相關(guān)研究較少，GDM 孕婦不良妊娠結(jié)局與維生素D 劑量相關(guān)性尚不明確，在今后的研究中不同劑量對于GDM 孕婦妊娠結(jié)局的影響有待進(jìn)一步研究。

4 維生素D 補(bǔ)充時間對GDM 妊娠結(jié)局的影響

在李偉玲等的研究中，選用33～41 周孕婦，試驗組孕婦在對照組管理的基礎(chǔ)上，每日補(bǔ)充維生素D 400～1 200 U，研究結(jié)果顯示，試驗組發(fā)生不良不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率更低。在王永祥等的研究中，選取16～21 周孕婦，分別給予500～300 000 U 維生素D，結(jié)果顯示，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率均降低。另有一項研究中，選取了24～28 周孕婦，給予硫酸鈣D片（每片含維生素D125 U）每日1～2 片，孕婦發(fā)生羊水過多、低血糖及剖宮產(chǎn)率均較低。以上研究表明，在孕晚期及孕中期補(bǔ)充維生素D 對于改善GDM 患者妊娠結(jié)局均有較好效果，孕早期補(bǔ)充維生素D 相關(guān)文獻(xiàn)較少，關(guān)于懷孕不同時期補(bǔ)充維生素D 妊改善娠期糖尿病不良妊娠結(jié)局相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。

5 維生素D 補(bǔ)充途徑對GDM 妊娠結(jié)局的影響

一項伊朗的研究中，分別在兩個城市進(jìn)行維生素D 缺乏與不良妊娠結(jié)局相關(guān)性的研究，其中一個城市受試者進(jìn)行維生素D 缺乏篩查及干預(yù)為干預(yù)組，另一個城市受試者不進(jìn)行篩查及干預(yù)為對照組。干預(yù)組納入800 例維生素D 缺乏孕婦，分為嚴(yán)重缺乏組[25-（OH）D低于10 ng/ml]及中度缺乏組[25-（OH）D于10～20 ng/ml 之間]，進(jìn)一步隨機(jī)分為四個亞組，于9～12 周進(jìn)行不同維生素D 補(bǔ)充方案。嚴(yán)重缺乏亞組分為：①每周口服50 000 U 共12 周；②每周口服50 000 U 共12 周后每月口服相同劑量至分娩；③每隔六周肌肉注射300 000 U 共兩次；④每隔六周注射300 000 U 共兩次后每月口服50 000 U 至分娩。中度缺乏亞組分為：①每周口服50 000 U 共六周；②每周口服50 000 U 共六周后每月口服相同劑量至分娩； ③肌肉注射300 000 U 一次； ④肌肉注射300 000 U 一次后口服50 000 U 至分娩。研究結(jié)果顯示，對照組納入900 例未篩查25-（OH）D水平且未補(bǔ)充維生素D 的孕婦，分娩時25-（OH）D水平達(dá)到20 ng/ml 以上者僅有2%，而補(bǔ)充維生素D 干預(yù)組孕婦達(dá)到該目標(biāo)水平者則有53%。干預(yù)組分娩時嚴(yán)重缺乏組和中度缺乏組的25-（OH）D平均水平分別為20 ng/ml 和22 ng/ml，其中肌肉注射并每月口服補(bǔ)充維生素D 的維生素D 給藥方案對于達(dá)到上述25-（OH）D目標(biāo)值的療效最佳，與對照組相比，補(bǔ)充維生素D 干預(yù)組GDM 風(fēng)險顯著下降50%。一項納入118例16～20 周GDM 患者的研究中，試驗組給予維生素D注射液300 000 U 肌肉注射，對照組給予維生素D滴劑膠囊400 U（每粒）/d，比較兩組治療后妊娠結(jié)局顯示，試驗組順產(chǎn)率顯著高于對照組，早產(chǎn)發(fā)生率顯著低于對照組。孔祥天等的研究中為GDM 患者給予碳酸鈣D片（每片含維生素D125 U），治療后發(fā)生羊水過多的患者為3%～5%，發(fā)生剖宮產(chǎn)的患者為7%～8%。而黃香坤等的研究中采用肌肉注射補(bǔ)充維生素D，治療后羊水過多發(fā)生率為4%～6%，剖宮產(chǎn)率為8%～19%。目前，針對GDM 孕婦補(bǔ)充維生素D 的途徑相關(guān)研究較少，大部分研究僅選擇口服或肌肉注射其中一種補(bǔ)充途徑作為研究方法，而對于這兩種補(bǔ)充途徑是否對GDM 孕婦妊娠結(jié)局產(chǎn)生影響結(jié)論尚不一致，有待進(jìn)一步研究。

6 維生素D 聯(lián)合不同輔助治療對GDM 妊娠結(jié)局的影響

6.1 維生素D 聯(lián)合胰島素雙波療法對GDM 妊娠結(jié)局的影響

胰島素泵雙波療法是指先輸注百分比量的胰島素量，其余量在剩下幾小時內(nèi)輸注，適合于所吃食物量較大或含有較多脂肪及蛋白質(zhì)時，可抑制餐后較長時間的高血糖狀態(tài)，已有研究表明，雙波療法在GDM患者中應(yīng)用效果較好。在陳厚運(yùn)等的研究中表明，雙波療法聯(lián)合維生素D 可降低GDM 孕婦早產(chǎn)發(fā)生率。目前雙波療法在GDM 患者中應(yīng)用較少，相關(guān)研究較少，對于其妊娠結(jié)局的影響有待進(jìn)一步研究。

6.2 維生素D 聯(lián)合“雙C 方案”對GDM 妊娠結(jié)局的影響

胰島素泵皮下持續(xù)輸注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）可快速穩(wěn)定控制血糖水平，動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（continuous glucose monitoring systen，CGMS）可持續(xù)檢測血糖異常波動。將CSII 與CGMS共同應(yīng)用，以CGMS 監(jiān)測結(jié)果來制定CSII 方案，稱為“雙C 方案”?！半pC 方案”是一種胰島素持續(xù)治療新技術(shù)，可實現(xiàn)個體化控制血糖，幫助血糖達(dá)到理想水平。丁麗君等的研究表明，“雙C 方案”聯(lián)合維生素D 可使GDM 孕婦胎膜早破、羊水過多、低血糖、妊娠期高血壓發(fā)生率降低。在沈菊鳳等的研究中，也表明維生素D 聯(lián)合 “雙C 方案” 可提高胰島素敏感性、降低胰島素抵抗指數(shù)等。隨孕周增長，孕婦體內(nèi)胰島素敏感性降低，胰島素抵抗增強(qiáng)，體內(nèi)多種激素及炎癥脂肪細(xì)胞因子的改變會一定程度上削弱“雙C 方案”的治療效果，而維生素D 與GDM 發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此，“雙C 方案”聯(lián)合維生素D 可安全有效地改善GDM 孕婦血糖水平、進(jìn)而改善其妊娠結(jié)局，但目前“雙C 方案”為一種胰島素持續(xù)治療新技術(shù)，應(yīng)用于GDM 孕婦群體較少，其聯(lián)合維生素D 治療GDM 的相關(guān)研究較少，有待進(jìn)一步研究。

6.3 維生素D 聯(lián)合門冬胰島素對GDM 妊娠結(jié)局的影響

門冬胰島素相比于傳統(tǒng)生物合成人胰島素，可有效降低餐后血糖及夜間嚴(yán)重低血糖發(fā)生率，起效快，吸收好。郭麗敏的研究中顯示，門冬胰島素聯(lián)合維生素D 治療后，GDM 孕婦發(fā)生不良母嬰結(jié)局率為11.11%，而未使用維生素D 的GDM 孕婦發(fā)生不良母嬰結(jié)局率為48.15%。而黎潔云等的研究中也得出了一致的研究結(jié)論，認(rèn)為維生素D 聯(lián)合門冬胰島素治療GDM 相比單純門冬胰島素治療GDM 不良妊娠結(jié)局發(fā)生率較低，可有效改善GDM 孕婦妊娠結(jié)局。

7 小結(jié)

孕期維生素D 營養(yǎng)狀態(tài)與葡萄糖代謝相關(guān),提示維生素D 可能參與了GDM 的發(fā)生/發(fā)展過程。研究表明孕期使用維生素D 治療可有效改善孕婦血糖水平，改善胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素敏感性。但是有關(guān)維生素D 對改善GDM 孕婦不良妊娠結(jié)局作用的研究數(shù)量較少，并且由于樣本量、維生素D 補(bǔ)充劑量、補(bǔ)充時間、 聯(lián)合不同輔助方式不同等混雜因素的作用，目前相關(guān)結(jié)論尚不一致。因此，關(guān)于維生素D 是否能夠有效改善GDM 孕婦不良妊娠結(jié)局還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，關(guān)于補(bǔ)充維生素D 對GDM 孕婦不良妊娠結(jié)局的改善作用仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步證實，以期改善GDM 孕婦不良妊娠結(jié)局，提高圍產(chǎn)質(zhì)量。