戎成婷, 羅晶晶, 薛剛, 劉娟, 吳新安△

合肥京東方醫(yī)院 1藥學(xué)科, 2骨科(安徽合肥 230011)；3煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室(山東煙臺(tái) 264001)

骨折和骨關(guān)節(jié)損傷是骨科常見病種，大多數(shù)患者需要手術(shù)治療，因骨科手術(shù)的暴露范圍大、操作時(shí)間長(zhǎng)及出血量大，容易引發(fā)靜脈栓塞癥(VTE)等并發(fā)癥，伴有較高的病死率[1-2]。在沒有預(yù)防VTE的情況下，內(nèi)科和普外科住院患者的VTE總發(fā)病率在10%～40%之間，而在大型骨科手術(shù)中，VTE的發(fā)病率高達(dá)40%～60%。研究表明年齡≥65歲的患者不僅占VTE事件的60%以上，而且其病死率和VTE相關(guān)發(fā)病率也高于年輕患者[3-4]，髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期VTE的死亡率達(dá)0.2%[5]。醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)分析顯示，近1/3的超過65歲的患者服用≥5種藥物，其中超過10%的患者需長(zhǎng)期服用華法林等抗凝藥物，而老年患者因衰老及臟器功能降低影響藥物的藥動(dòng)及藥效學(xué)行為，導(dǎo)致其骨科手術(shù)的病死率更高[5-7]。VTE的其他危險(xiǎn)因素，諸如癌癥、中風(fēng)、心力衰竭、近期心肌梗死、嚴(yán)重感染、糖尿病、肥胖、慢性阻塞性肺疾病、炎癥性腸道疾病、虛弱、住院、療養(yǎng)院住宿等VTE高危因素在老年人中也較為普遍[8-10]。對(duì)于老年患者，圍術(shù)期如何平衡凝血與抗凝極其重要，因此老年患者VTE的抗凝研究成為熱點(diǎn)與難點(diǎn)。國(guó)內(nèi)對(duì)VTE的預(yù)防研究及實(shí)踐起步較晚，較為規(guī)范、完整的VTE預(yù)防體系也是近年才陸續(xù)頒布的，導(dǎo)致臨床預(yù)防抗凝藥物的不合理應(yīng)用導(dǎo)致的不良事件時(shí)有發(fā)生。本文就骨科老年患者創(chuàng)傷術(shù)后的抗凝藥物使用情況進(jìn)行分析，為臨床合理用藥提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 采用回顧性研究方法，通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(Hospital Information System, HIS)，檢索2020年1月至2021年11月骨科住院患者，最終納入165例進(jìn)行研究，記錄性別、年齡、診斷、術(shù)式、抗凝方案及VTE發(fā)生等情況。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均為骨科住院患者，符合骨科相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)并行骨科手術(shù)治療；年齡≥65歲，性別不限；資料完整，術(shù)前B超及造影無深靜脈血栓。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并血液系統(tǒng)疾病者；伴有血管和神經(jīng)損傷者；術(shù)前伴有運(yùn)動(dòng)、感覺、智力和認(rèn)知功能障礙，資料不完整，不配合治療者。

本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意(京醫(yī)倫審科研受理【2022】第2號(hào))。

1.2 研究方法

1.2.1 質(zhì)量控制 在醫(yī)院醫(yī)療質(zhì)量控制辦公室的主持下，成立骨科抗凝藥物處方點(diǎn)評(píng)小組，點(diǎn)評(píng)并反饋用藥情況，小組共由3名臨床藥師組成，均具有≥中級(jí)藥學(xué)專業(yè)技術(shù)職稱，工作年限≥5年，具有豐富的臨床用藥及合理用藥知識(shí)。

1.2.2 調(diào)查方法 設(shè)計(jì)信息調(diào)查表，由2名臨床藥師獨(dú)立評(píng)估抗凝藥物使用的合理性，點(diǎn)評(píng)抗凝藥物使用的合理性，注明不合理的處方的原因，例如抗凝藥存在無適應(yīng)證用藥、預(yù)防時(shí)機(jī)不適宜、用法用量不當(dāng)、預(yù)防療程不適宜等。當(dāng)2名臨床藥師的評(píng)估結(jié)論不同，但經(jīng)探討后結(jié)論仍不同，由另外1名主任藥師再評(píng)估。

1.2.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 藥品說明書、《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》、《創(chuàng)傷骨科患者深靜脈血栓形成篩查與治療的專家共識(shí)》、《醫(yī)院內(nèi)靜脈血栓栓塞癥防治與管理建議、《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》、《中國(guó)普通外科圍手術(shù)期血栓預(yù)防與管理指南》[11-15]。全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip arthroplasty, THA)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty, TKA)及髖部周圍骨折手術(shù)(hip fracture surgery, HFS)術(shù)后可選用藥物及用法用量見表1。

表1 用于預(yù)防VTE的藥品及用法用量列表

1.2.4 用藥療程 對(duì)于THA、TKA與HFS患者，抗凝預(yù)防用藥時(shí)間10～14 d，其中THA術(shù)后抗凝預(yù)防用藥時(shí)間≥35 d。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，定性資料采用例(%)表示，采用2檢驗(yàn)，計(jì)量資料若符合正態(tài)分布采用表示。組間比較采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨科老年患者的基本情況 165例接受骨科大手術(shù)治療患者中，男47例、女118例，年齡65～93歲，平均(74.39±6.85)歲；THA 63例(單、雙側(cè)各41例、22例)、TKA 52例(單、雙側(cè)各40例、12例)和HFS 50例(股骨頸髖臼骨折內(nèi)固定術(shù)、股骨轉(zhuǎn)子間骨折內(nèi)固定術(shù)分別為28例和22例)。

2.2 骨科老年患者創(chuàng)傷術(shù)后抗凝藥物使用合理性分析 165例患者中160例(96.97%)術(shù)前給予預(yù)防性應(yīng)用抗凝藥物，5例(3.03%)患者術(shù)前長(zhǎng)期服用華法林，術(shù)前5 d停用華法林，監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，但經(jīng)評(píng)估仍存在較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，給予足底靜脈泵、間歇充氣加壓裝置或梯度壓力彈力襪等物理預(yù)防措施，30 min/次，2次/d。160例預(yù)防應(yīng)用抗凝藥物情況為達(dá)肝素鈉注射液31例、低分子量肝素鈣注射液26例、低分子肝素鈉注射液25例、那屈肝素鈣注射液25例、利伐沙班片53例。經(jīng)處方點(diǎn)評(píng)小組評(píng)估，32例共計(jì)39例次存在不合理使用抗凝藥物情況，其中4例患者存在≥2種不合理用藥情況，主要為給藥時(shí)機(jī)不適宜(12例)，其次為用法用量不當(dāng)、預(yù)防療程不適宜和無適應(yīng)證用藥，見表 2。

表2 骨科老年患者創(chuàng)傷術(shù)后不合理使用抗凝藥物

2.3 影響骨科老年患者創(chuàng)傷術(shù)后VTE發(fā)生因素分析 165例患者中，無死亡案例，15例患者術(shù)后發(fā)生VTE，其中2例未預(yù)防應(yīng)用抗凝藥物，13例預(yù)防應(yīng)用抗凝藥物。年齡、是否預(yù)防用藥、術(shù)前是否并發(fā)肺炎、術(shù)前是否并發(fā)腫瘤/存在腫瘤史、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)與患者的VTE發(fā)生相關(guān)(P<0.05)。性別、手術(shù)類型、抗凝藥種類與VTE發(fā)生無關(guān)(P>0.05)，見表 3。

表3 影響骨科老年患者創(chuàng)傷術(shù)后VTE發(fā)生因素分析 例

3 討論

3.1 骨科老年患者易患VTE與預(yù)防 骨科手術(shù)的VTE危險(xiǎn)分度對(duì)年齡有明確的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：年齡>60歲，手術(shù)時(shí)間<45 min、年齡40～60歲，手術(shù)時(shí)間>45 min及年齡>40歲，手術(shù)時(shí)間>45 min均納入高度～極高度危險(xiǎn)，老年患者是骨科術(shù)后發(fā)生VTE的高危人群。本研究中所有患者均超過65歲，且均為中大型手術(shù)，且老年人機(jī)體功能顯著降低，一定程度上增加手術(shù)難度并延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)長(zhǎng)，符合高度～極高度危險(xiǎn)分度。依據(jù)VET風(fēng)險(xiǎn)分度篩選評(píng)估老年患者VET發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，按照藥品說明書及相關(guān)臨床指南進(jìn)行合理使用抗凝藥物，預(yù)防血栓或延緩其進(jìn)展、改善預(yù)后具有明顯的臨床研究?jī)r(jià)值。

3.2 抗凝藥物合理使用

3.2.1 遵適應(yīng)證用藥 《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》[11]推薦，THA及TKA可應(yīng)用低分子肝素或利伐沙班預(yù)防VTE，前者具有半衰期長(zhǎng)、抗凝作用強(qiáng)及不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，后者安全性較高，是骨科大型手術(shù)的常規(guī)預(yù)防用藥，但若將利伐沙班用作抗血小板聚集、動(dòng)脈硬化抗凝或應(yīng)用于HFS則屬于超適應(yīng)證用藥，本研究中4例次HFS患者存在PCI治療史且有出血高風(fēng)險(xiǎn)而超說明書應(yīng)用利伐沙班，建議臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格按藥物的說明書進(jìn)行治療。明確具有某抗凝藥應(yīng)用禁忌證者必須避免該藥抗凝防治，而本研究中有2例次存在胃腸道出血患者接受THA治療，給予低分子肝素鈉，屬于其禁忌證[16-17]。雖大多數(shù)抗凝藥說明書未直接提示肺炎史、腫瘤史患者用藥風(fēng)險(xiǎn)，但因其長(zhǎng)期服用抗炎藥、抗癌藥或免疫抑制劑，肝腎等主要臟器存在損害，應(yīng)用抗凝藥仍需謹(jǐn)慎，本研究發(fā)現(xiàn)存在肺炎史、腫瘤史患者發(fā)生VTE的比例較高，可見對(duì)于這類存在隱性的出血風(fēng)險(xiǎn)者，給予抗凝藥后，需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，即使無禁忌證的患者使用低分子肝素，也需定期監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)血小板減少癥。第8屆美國(guó)臨床藥學(xué)學(xué)會(huì)(ACCP)推薦足底靜脈泵、間歇充氣加壓裝置或梯度壓力彈力襪等物理預(yù)防措施[18]，其不干擾機(jī)體正常的凝血機(jī)制，不會(huì)引起手術(shù)部位的出血風(fēng)險(xiǎn)，但其預(yù)防效果仍值得商榷。本研究5例患者因存在較高的出血風(fēng)險(xiǎn)而給予物理預(yù)防，但仍有2例術(shù)后發(fā)生VTE。

3.2.2 預(yù)防用藥時(shí)機(jī) 骨科術(shù)后8 h是初級(jí)血小板容易聚集形成血凝塊，需較早應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防VET發(fā)生，若術(shù)后>24 h給藥則錯(cuò)過阻止血栓的時(shí)機(jī)。《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》及藥品說明書建議術(shù)后12～24 h，即硬膜外腔導(dǎo)管拔除后4 h內(nèi)，可皮下注射常規(guī)劑量的低分子肝素，或術(shù)后6～10 h使用利伐沙班，而術(shù)后≤4 h給予抗凝藥預(yù)防則易增加出血風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后>24 h預(yù)防給藥，則錯(cuò)過了預(yù)防VET時(shí)機(jī)。本研究中12例次預(yù)防給藥時(shí)機(jī)不適宜，其中2例次為術(shù)后4 h開始預(yù)防用藥，10例次為術(shù)后>24 h預(yù)防給藥。對(duì)于長(zhǎng)期接受抗凝預(yù)防治療的老年患者，建議在確定預(yù)防用藥的時(shí)機(jī)時(shí)應(yīng)慎重權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與收益[19]。臨床可通過得到驗(yàn)證的Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型制定預(yù)防方案[20-21]，當(dāng)Caprini評(píng)分為低?；颊?，應(yīng)用一般預(yù)防和物理預(yù)防措施；對(duì)于中危且無高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，術(shù)后12 h確認(rèn)停止出血，可進(jìn)行抗凝治療，對(duì)于中危但伴高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，建議采用如間歇充氣加壓裝置(intermittent pneumatic compression, IPC)等物理預(yù)防；對(duì)于高危，但無高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，術(shù)后 8 h確認(rèn)停止出血可進(jìn)行抗凝治療，對(duì)于高?；颊撸ㄗh采用IPC干預(yù)直至出血風(fēng)險(xiǎn)解除[22-23]。

3.2.3 抗凝藥的用法用量 低分子肝素鈉可降低中度血栓發(fā)生，術(shù)后5～7 d每天上午皮下注射2 500 IU，7 d內(nèi)大多數(shù)患者可下地活動(dòng)，個(gè)別或延長(zhǎng)至1個(gè)月。對(duì)于高度血栓風(fēng)險(xiǎn)患者，術(shù)后每天晚餐后皮下注射低分子肝素鈉5 000 IU直至下地活動(dòng)，需5～7 d；或術(shù)后8～12 h皮下注射低分子肝素鈉2 500 IU，每天上午同法注射5 000 IU。較青中年患者，老年患者存在高危血栓風(fēng)險(xiǎn)，若術(shù)后皮下注射肝素鈉2 500 IU并持續(xù)至下地活動(dòng)，屬于用法用量不當(dāng)，均可導(dǎo)致血栓事件發(fā)生[24-25]，本研究10例抗凝藥的用法用量不當(dāng)，其中6例采用2 500 IU皮下注射肝素鈉注射液導(dǎo)致出血。2015年的 Beers標(biāo)準(zhǔn)增加了依據(jù)患者的腎功能應(yīng)避免或調(diào)整非抗感染藥物劑量，其中阿哌沙班、達(dá)比加群酯、依度沙班、依諾肝素、磺達(dá)肝癸鈉、利伐沙班等抗凝藥物均以增加出血風(fēng)險(xiǎn)被標(biāo)準(zhǔn)提出：當(dāng)患者的肌酐參數(shù)(CrCl)25 mL/min時(shí)，不可再使用阿哌沙班；當(dāng)CrCl<30 mL/min時(shí)，不可使用達(dá)比加群酯、依度沙班、依諾肝素、利伐沙班；當(dāng)CrCl 30～50 mL/min需降低依度沙班和利伐沙班劑量[26]。

3.2.4 抗凝藥的預(yù)防療程 大多數(shù)骨科手術(shù)患者在術(shù)后7 d的血液呈高凝狀態(tài)，且其危險(xiǎn)性可持續(xù)至少3個(gè)月，因而骨科大手術(shù)術(shù)后患者的預(yù)防用藥的療程至少10～14 d，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者可延長(zhǎng)至35 d，預(yù)防用藥持續(xù)時(shí)間不足10 d則屬于用藥療程不適宜或療程不足[27]。本研究7例次預(yù)防療程不適宜，與患者術(shù)后不足10 d出院或檢測(cè)凝血指標(biāo)正常而停藥有關(guān)。同時(shí)，因老年群體存在共患疾病，聯(lián)合降壓、降糖等藥物，其是否影響抗凝藥的藥代動(dòng)力學(xué)尚無相關(guān)報(bào)道，可通過血栓彈力圖(thrombelastography, TEG)曲線來判斷骨科圍術(shù)期是否存在高凝狀態(tài)，為精準(zhǔn)預(yù)防抗凝提供參考[28]。

3.2.5 其他 同一產(chǎn)品廠家不同，勢(shì)必存在生產(chǎn)工藝的差異，致使抗凝活性及藥動(dòng)學(xué)特征存在差異，即使經(jīng)過生物等效性評(píng)價(jià)，建議同一療程中無特殊情況不宜不同廠家互換[29]。老年患者存在共患疾病，合并用藥多，易增加圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)，建議擇期手術(shù)，術(shù)前停藥1周。抗凝藥物可有效降低VTE，但同時(shí)也增加了傷口愈合障礙，且除魚精蛋白可以中和過量的低分子肝素鈉，利伐沙班、磺達(dá)肝癸鈉均無特異性解救藥[30-31]，增加臨床出血風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，骨科大手術(shù)患者術(shù)后已常規(guī)給予抗凝藥物預(yù)防VTE發(fā)生，但存在超適應(yīng)證、療程不足、用法用量不適等不合理用藥問題，尚需加強(qiáng)臨床醫(yī)師抗凝藥物合理使用的培訓(xùn)，提高醫(yī)師自身抗凝藥物合理使用的意識(shí)，重視藥品說明書和相關(guān)指南推薦的品種選擇、用法用量及療程，并結(jié)合患者的具體情況評(píng)估制定個(gè)體化抗凝方案。同時(shí)，踐行醫(yī)藥護(hù)整合照護(hù)實(shí)踐，發(fā)揮臨床藥師、護(hù)理在藥學(xué)問診、給藥、藥學(xué)監(jiān)護(hù)、用藥調(diào)整等在醫(yī)療過程中各自優(yōu)勢(shì)，共同保障患者用藥安全。

利益相關(guān)聲明：本文所有作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：研究設(shè)計(jì)為戎成婷、羅晶晶；研究方案執(zhí)行與實(shí)施為戎成婷、羅晶晶、薛剛；數(shù)據(jù)整理為羅晶晶、劉娟；統(tǒng)計(jì)分析及論文撰寫、修稿、投稿為戎成婷、吳新安。