劉焰 湯辰翰 吳劍超 崔敏

甲狀旁腺癌（parathyroid carcinoma，PTC）是一種極為少見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，起源于甲狀旁腺的實質(zhì)細胞，發(fā)病率占所有惡性腫瘤的0.005%[1]。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（primary hyperparathyroidism，PHPT）患者中 0.5%～5% 為甲狀旁腺癌[2]。甲狀旁腺癌好發(fā)于中青年，平均高發(fā)發(fā)病年齡為45～59歲，且發(fā)病性別差異無統(tǒng)計學意義[3]。

1 病例介紹

患者男性，69歲，2017年發(fā)現(xiàn)血鈣升高，表現(xiàn)為無癥狀性高鈣血癥，未進行臨床干預(yù)，定期復查，血鈣持續(xù)偏高，波動在2.72～2.94 mmol/L。2021年3月患者出現(xiàn)膝部疼痛的癥狀，復查血鈣上升至3.02 mmol/L。追問既往：患者無頸部放射史，無家族性甲狀旁腺功能亢進。2017年2月診斷左肺肺部腫物，行肺葉切除后病理示：浸潤性腺癌（PT1cN0M0），同年6月診斷乙狀結(jié)腸腺癌并行根治術(shù)，術(shù)后病理：潰瘍型中分化腺癌（PT2N0M0）。術(shù)后均未進一步綜合治療，未見惡性腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移?？紤]患者臨床診斷為甲狀旁腺功能亢進可能，進一步追查甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）為12.66 pmol/L，頸部彩超報告示：甲狀腺右側(cè)葉中部后方包膜外可見一低回聲結(jié)節(jié)，大小約15 mm×8 mm×12 mm，邊緣清，內(nèi)回聲欠均勻，考慮甲狀旁腺來源，見圖1。為明確診斷查甲狀旁腺ECT，檢查結(jié)果未見顯影，見圖2。此時考慮臨床診斷為“甲狀旁腺功能亢進癥：甲狀旁腺瘤待排”，并建議患者手術(shù)治療。經(jīng)隨訪得知：患者曾拒絕手術(shù)，予保守治療。2周后復查血鈣2.92 mmol/L。

圖1 甲狀腺及頸部淋巴結(jié)彩超組合

圖2 甲狀腺靜態(tài)顯像

根據(jù)復查結(jié)果顯示，患者并未從一系列補液、利尿降鈣中獲益，2021年4月16日患者因“發(fā)現(xiàn)血鈣升高4年”再次入院。并于4月23日行外科手術(shù)，具體手術(shù)方案為“右側(cè)甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)+右側(cè)甲狀腺切除術(shù)+頸闊肌皮瓣成形術(shù)”。術(shù)后標本送檢，病理報告為：甲狀旁腺癌。免疫組化結(jié)果，見圖3?；颊咝g(shù)后出現(xiàn)暫時性低鈣血癥，6月8日復查血鈣2.25 mmol/L，恢復正常。

圖3 甲狀旁腺癌免疫組化結(jié)果（HE染色2步法，放大5×10倍）

2 討論

在患者的診療過程中，高鈣血癥病因長久未明確，雖然甲狀旁腺激素是診斷甲狀旁腺功能亢進的最可靠的直接依據(jù)，但是當發(fā)現(xiàn)患者PTH升高時筆者也無法判斷導致患者高鈣血癥的原因是單純的PHPT，還是原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進與惡性腫瘤的共同作用，或者說患者腺癌根治術(shù)后未見復發(fā)可以作為排除惡性體液高鈣血癥的依據(jù)之一。并且惡性腫瘤體液性高鈣血癥（humoral hypercalcemia of malignant tumors，HHM）平均生存期為 2～3 個月似乎也支持這一結(jié)論[4]。也像專家們共識的：其他形式的惡性腫瘤破壞鈣穩(wěn)態(tài)致高鈣血癥最常見的原因是腫瘤產(chǎn)生甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白或激活破骨細胞降解的細胞因子，在這種情況下，甲狀旁腺素水平通常較低，所以在高鈣血癥的鑒別診斷中，PTH高支持原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，PTH低則應(yīng)考慮其他系統(tǒng)腫瘤所致惡性腫瘤性高鈣血癥。

筆者分析：患者血鈣升高的4年里，甲狀旁腺激素升高多久無從得知，考慮患者既往多重原發(fā)惡性腫瘤病史，根據(jù)術(shù)后病理，高度懷疑患者為1例被漏診的單純甲狀旁腺功能亢進中的甲狀旁腺癌。有學者進行了一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，高鈣血癥患者1年后的癌癥發(fā)病率高于無高鈣血癥的患者[4]。就此筆者推測，也許是高鈣血癥促成了甲狀旁腺癌的發(fā)生，甲狀旁腺癌又加重了患者高鈣血癥并發(fā)其他系統(tǒng)癥狀。筆者將病理作為患者的臨床診斷，似乎也符合了文獻[5]表明的：比較甲狀旁腺功能亢進與惡性腫瘤的高鈣血癥，輕度高鈣血癥以PHPT多見，中重度高鈣血癥病因兩者無明顯差異；并且惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥（malignancy-associated hypercalcemia，MAH）往往需聯(lián)合降鈣，PTHP的降鈣治療較MAH容易且效果更好。

甲狀旁腺癌是一種較為罕見的甲狀旁腺疾病，在原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進中大約只有5%的病例為甲狀旁腺癌，自1904年Dequerwain報道了第一例PTC，到現(xiàn)如今，全球病例報告2 000例左右。甲狀旁腺癌至今發(fā)病病因不明，大多為偶發(fā)，頭頸部放射治療史、慢性腎衰、家族性甲狀旁腺功能亢進、甲狀旁腺瘤是PTC的易感因素[6]。文獻[7]報道采用甲狀旁腺良惡性腫瘤的對照試驗得出PTC患者的CyclinD1蛋白陽性表達率較高，而Menin蛋白陽性表達率較低的結(jié)論。APC的變異及Wnt/β-catenin信號通路的激活、CaSR表達缺陷等都與PTC發(fā)病有關(guān)，并且在散發(fā)性PTC中甲狀旁腺腫瘤易感基因CDC73/HRPT的突變有46%～70%的檢出率[8-9]。總之PTC發(fā)病機制復雜，近來取得一些研究進展，但至今國內(nèi)外都尚未發(fā)現(xiàn)高敏感性和特異性腫瘤標志物，有待進一步突破，并為分子靶向藥物的研究提供新依據(jù)。

PTC跟很多內(nèi)分泌腫瘤一樣，臨床表現(xiàn)多樣，多數(shù)患者從偶然發(fā)現(xiàn)的無癥狀高鈣血癥到嚴重的代謝紊亂，比如晚期癥狀性高鈣血癥、溶骨性骨改變和腎功能損害時才被重視，也常常被漏診誤診，頸部B超、CT檢查敏感度和特異度因甲狀旁腺癌的部位、設(shè)備的質(zhì)量及操作者的經(jīng)驗而異。MRI檢查也難區(qū)分PTC腫瘤性質(zhì)，甚至是術(shù)中冰凍也存在不確定性，簡單易行、敏感度高的99mTc-MIBI在甲狀旁腺的診斷中也存在假陰性，給術(shù)前診斷帶來困難[1]。試想若頸部彩超能像甲狀腺TI-RAIDS一樣對疑似甲狀旁腺的結(jié)節(jié)大小、縱橫比、是否鈣化等進行評分，提供良惡性診斷參考值，將很大程度上幫助術(shù)前診斷與選擇手術(shù)范圍。并且在被報道的這些PTC病例中非手術(shù)治療效果不佳，放化療也只能在外科干預(yù)的基礎(chǔ)上稍顯療效，手術(shù)切除是目前唯一被業(yè)界認可的可能治愈PTC的手段[10]。但有研究表明甲狀旁腺癌的原發(fā)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是罕見的，根治性頸淋巴清掃術(shù)并不能提高總體生存率[6]。此外，不必要的預(yù)防性根治性頸淋巴清掃術(shù)可能會增加術(shù)后并發(fā)癥的風險。所以有專家建議：除非淋巴結(jié)明顯增大、有廣泛的局部浸潤或局部復發(fā)，否則不建議進行全面淋巴清掃術(shù)。但隨著臨床研究的完善，現(xiàn)手術(shù)醫(yī)生為提高生存率及降低復發(fā)率，目前國際公認的手術(shù)范圍包括：整塊甲狀旁腺癌+同側(cè)甲狀腺+峽部+中央組淋巴結(jié)清掃，若喉返神經(jīng)受浸潤，也應(yīng)一并切除[6，11-13]。

根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫報道，甲狀旁腺癌1年生存率為94.6%，5年生存率為82.6%，10年生存率為65.4%～67.8%[14-15]。即便如此，也有學者主張除了術(shù)中應(yīng)避免腫瘤破裂導致腫瘤殘余或種植可降低術(shù)后復發(fā)風險外，輔助性放療也可降低局部復發(fā)率[16-18]。但化療對甲狀旁腺癌無效，早在20世紀就有學者單獨用達卡巴津讓患者起到了短期緩解的作用；后來也有學者聯(lián)合氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺和達卡巴津治療轉(zhuǎn)移性甲狀旁腺癌卻對生存獲益無濟于事[19-21]。

甲狀旁腺癌屬于低度惡性腫瘤，雖然此病預(yù)后尚存爭議，術(shù)后復發(fā)率高，但是文獻[22]報道：大多數(shù)PTC患者的致死原因并非腫瘤本身，而是高鈣血癥。比如2019年我國昆醫(yī)大第一附屬報道了1例：患者在6次手術(shù)，1次放療，以及3次化療后死于高鈣血癥并發(fā)癥。此后摩洛哥也報道了1例惡性高鈣血癥的甲狀旁腺癌，術(shù)后隨訪持續(xù)高鈣血癥，3個月后發(fā)現(xiàn)合并肝轉(zhuǎn)移，一過性透析、降鈣治療后患者在高鈣血癥中死去[1]。

甲狀旁腺分泌甲狀旁腺素，主要作用于骨和腎，調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝。當患有功能性甲狀旁腺癌時，甲狀旁腺激素分泌異常，導致鈣磷代謝紊亂，鈣磷濃度變化，常表現(xiàn)為高鈣血癥。高鈣血癥指血清離子鈣濃度的異常升高，當血鈣濃度高于或等于2.75 mmol/L（11 mg/dl）時可診斷為高鈣血癥。輕度高鈣血癥（2.75～3.0 mmol/L）時，大多數(shù)患者可無癥狀或癥狀較輕。高鈣血癥最常見的原因包括原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病、肉芽腫性疾病等[23]。有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生會在患者高鈣血癥并頸部腫塊時高度懷疑甲狀旁腺疾病，并且把血鈣作為圍手術(shù)期及術(shù)后隨訪的重要指標動態(tài)監(jiān)測。

綜上所述，甲狀旁腺癌為極少見病例，在臨床表現(xiàn)與病理上與其他原發(fā)、繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進、惡性腫瘤多有交叉，高鈣血癥讓患者處于不利地位，誤診漏診多且確診困難，腫瘤標記物、基因測序、影像學顯像有待考究，亟須彌補診斷空缺。內(nèi)科治療無異于杯水車薪，外科治療聯(lián)合放化療尚有療效，亦存在學術(shù)爭議，對改善預(yù)后和降低復發(fā)、減少二次手術(shù)方面上升空間極大。需要學者共同努力總結(jié)案例達成甲狀旁腺癌診治共識指導臨床，為攻克疑難病例邁進一大步。