王偉偉，徐家萍，賈軍輝，張浩亮

延安大學(xué)咸陽醫(yī)院神經(jīng)重癥監(jiān)護室，陜西 咸陽 712000

急性缺血性腦卒中患者由于血栓堵塞血管，管腔變窄，使大腦供血減少，從而引起腦組織壞死[1]，出現(xiàn)偏癱、失語等癥狀[2]。研究表明，急性缺血性腦卒中致死率較高，及時采取有效的治療措施對挽救患者生命有重要意義[3]。目前，臨床上常用靜脈溶栓的方法治療急性缺血性腦卒中，阿替普酶是新型溶栓劑，能夠激活纖溶酶原，疏通血管，但阿替普酶治療劑量較嚴(yán)格并有“時間窗”的限制，所以并不適用于所有患者[4]。丁苯酞具有改善顱內(nèi)微循環(huán)與能量代謝，保護神經(jīng)細(xì)胞功能及血管的作用[5]。本研究將丁苯酞結(jié)合阿替普酶靜脈溶栓用于急性缺血性腦卒中的治療，觀察其對患者血清扣針蛋白-5(Fibulin-5)及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、腦血流動力學(xué)、臨床效果及不良反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年8月至2020年12月在延安大學(xué)咸陽醫(yī)院接受治療的88例急性缺血性腦卒中患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)磁共振或頭顱CT檢查確診為急性缺血性腦卒中；(2)發(fā)病到就診時間≤6 h；(3)經(jīng)CT檢查無腦出血者；(4)依從性較好者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有頭顱外傷者；(2)經(jīng)磁共振或頭顱CT檢查發(fā)現(xiàn)大面積梗死者；(3)合并有嚴(yán)重的心肝腎功能不全者；(4)治療期間死亡者；(5)伴有精神系統(tǒng)疾病，不能配合治療者。按照隨機數(shù)表法將患者分為單一組和聯(lián)合組，每組44例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方法所有患者均給予吸氧、維持水電解質(zhì)平衡、抗血小板聚集、降顱內(nèi)壓、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥支持治療。單一組患者在此基礎(chǔ)上給予阿替普酶靜脈溶栓，阿替普酶(規(guī)格50 mg，勃林格殷格翰制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號S20110052)0.9 mg/kg靜脈溶栓，首先靜脈注射總劑量的10%，10 min內(nèi)注射完畢，之后將剩下的90%用微量泵1 h內(nèi)泵入完畢。聯(lián)合組患者給予阿替普酶和丁苯酞治療，在阿替普酶治療結(jié)束后6 h，給予丁苯酞(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格：100 mL，批準(zhǔn)文號：618180537)靜脈滴注，每次100 mL，1 h內(nèi)輸完，2次/d，兩組患者均連續(xù)治療14 d。

1.3觀察指標(biāo)與檢測(評價)方法(1)血清Fibulin-5及BDNF水平：于治療前后分別采兩組患者清晨空腹血5 mL，使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELLSA)檢測兩組患者血清Fibulin-5及BDNF水平。(2)NIHSS評分[6]：NIHSS評分共為0～42分，所得分值與神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度成正比。(3)腦血流動力學(xué)：采用CVHD-3000腦血管血液動力學(xué)監(jiān)測儀(深圳市瑞森醫(yī)療儀器設(shè)備有限公司)檢測兩組患者的腦血流動力學(xué)，比較兩組患者脈搏波數(shù)(Wv)、動態(tài)阻抗(DR)、臨界壓力(CP)、最小血流量(Qmin)、頸動脈最小血流速度(Vmin)、腦血管外周阻力(R)。(4)臨床效果[7]：痊愈，NIHSS評分下降幅度＞90%，不適癥狀消失；顯效，臨床癥狀明顯改善，NIHSS評分下降幅度為50%～90%；有效，臨床癥狀部分改善，NIHSS評分下降幅度為15%～50%；無效，臨床癥狀無明顯改變。(5)不良反應(yīng)：統(tǒng)計兩組患者困倦、牙齦出血、注射點出血、頭昏的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的血清Fibulin-5及BDNF水平比較兩組患者治療前的Fibulin-5及BDNF水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的Fibulin-5及BDNF水平均較治療前升高，且聯(lián)合組Fibulin-5及BDNF水平明顯高于單一組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的血清Fibulin-5及BDNF水平比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的血清Fibulin-5及BDNF水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別聯(lián)合組單一組t值P值例數(shù)44 44治療前62.82±36.12 63.26±35.88 0.057 0.954治療后96.66±40.12a 79.46±40.24a 2.008 0.048治療前3.22±0.58 3.24±0.61 0.158 0.875治療后4.52±0.64a 3.81±0.72a 4.889 0.001 Fibulin-5(μg/L) BDNF(μg/L)

2.2 兩組患者治療前后的NIHSS評分比較兩組患者治療前的NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的NIHSS評分均降低，且聯(lián)合組明顯低于單一組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的NIHSS評分比較(±s，分)

表3 兩組患者治療前后的NIHSS評分比較(±s，分)

組別聯(lián)合組單一組t值P值例數(shù)44 44治療前28.64±4.22 28.47±4.31 0.187 0.852治療后11.26±2.08a 14.24±2.62a 5.909 0.001

2.3 兩組患者治療后的腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較治療后，聯(lián)合組患者的DR、Qmin、Vmin水平明顯高于單一組，CP、R水平明顯低于單一組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療后的腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組患者治療后的腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較(±s)

組別聯(lián)合組單一組t值P值例數(shù)44 44 Wv(m/s)20.88±3.72 20.79±3.86 0.111 0.912 DR(Pa·s/mL)488.42±152.48 412.36±160.13 2.282 0.025 CP(kPa)6.18±1.52 6.94±1.61 2.277 0.025 Qmin(mL/s)4.96±1.24 4.21±1.33 2.736 0.008 Vmin(cm/s)9.98±1.79 9.16±1.52 2.316 0.023 R(Pa·s/mL)1 836.28±262.17 1 972.48±266.41 2.417 0.018

2.4 兩組患者的臨床治療效果比較聯(lián)合組患者的治療總有效率為97.73%，明顯高于單一組的81.82%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.456，P=0.035＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者的臨床治療效果比較(例)

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較聯(lián)合組與單一組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13.64%、11.36%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.104，P=0.747＞0.05)，見表6。

表6 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

急性缺血性腦卒中是一種多發(fā)的腦血管疾病，若治療不及時，腦組織長時間缺血缺氧，會對大腦造成不可逆的損害[8-9]。因此，對于急性缺血性腦卒中患者應(yīng)及早采取治療措施，早期使血管再通，防止病情進(jìn)一步進(jìn)展[10-11]。靜脈溶栓是臨床治療急性缺血性腦卒中主要方法之一，早期靜脈溶栓對于恢復(fù)患者腦供血、縮小梗死面積、使血管再通、促進(jìn)腦血流恢復(fù)有重要意義[12]。阿替普酶作為臨床常用溶栓藥物，能夠激活纖溶酶原，溶化血栓，具有較好療效，但阿替普酶的治療時間窗僅為3～4.5 h，臨床應(yīng)用有局限性[13]。而丁苯酞是人工合成的消旋體，可改善人體微循環(huán)。另外，丁苯酞還能抑制谷氨酸釋放，降低腦血管細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度，提高氧自由基清除效果[5]，從而促進(jìn)腦組織代謝，防止病情進(jìn)一步惡化。

BDNF是一種具有營養(yǎng)神經(jīng)作用的蛋白質(zhì)，分布于周圍、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，由119個氨基酸殘基組成，能與酪氨酸激酶B結(jié)合發(fā)揮保護外周神經(jīng)細(xì)胞及中樞的作用，且能夠修復(fù)損傷后的神經(jīng)細(xì)胞[14]。Fibulin-5是一種基質(zhì)蛋白，含有448個氨基酸，廣泛分布于富含彈性蛋白的組織中，能夠穩(wěn)定細(xì)胞和血管功能，維護血腦屏障通透性，且Fibulin-5水平升高可提高緊密連接蛋白的表達(dá)，從而更好地修復(fù)血腦屏障[15]。盧方理等[16]相關(guān)研究顯示，BDNF、Fibulin-5在缺血性腦卒中的發(fā)展中有重要意義，且阿替普酶聯(lián)合丁苯酞能夠改善血清BDNF、Fibulin-5水平，從而提高臨床效果。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的血清Fibulin-5及BDNF水平均較治療前升高，且聯(lián)合組血清Fibulin-5及BDNF水平高于單一組，提示丁苯酞結(jié)合阿替普酶靜脈溶栓能夠改善腦組織微循環(huán)，減少神經(jīng)細(xì)胞損傷。分析原因可能是因為丁苯酞可誘導(dǎo)Fibulin-5及BDNF表達(dá)促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，對神經(jīng)系統(tǒng)有保護作用。本研究結(jié)果還顯示，治療后聯(lián)合組患者的DR、Qmin、Vmin明顯高于單一組，CP、R明顯低于單一組，提示丁苯酞結(jié)合阿替普酶靜脈溶栓能夠改善患者腦血流動力學(xué)。原因可能是丁苯酞的使用對增加一氧化氮和前列環(huán)素的含量有幫助，從而抑制患者腦損傷時谷氨酸的釋放，最終達(dá)到改善腦血流動力學(xué)的目的；同時丁苯酞具有抑制血小板聚集及血栓形成的作用，可加快腦血流量的恢復(fù)，從而改善長期缺氧造成的損傷。此外，治療后兩組患者的NIHSS評分均降低，且聯(lián)合組低于單一組，提示丁苯酞結(jié)合阿替普酶靜脈溶栓能夠促進(jìn)患者神經(jīng)功能修復(fù)，原因可能是丁苯酞的使用可提高線粒體復(fù)合酶的活性，對線粒體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定有保護作用，從而減少神經(jīng)元的凋亡，更有利于患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。本研究中聯(lián)合組患者的治療總有效率高于單一組，提示丁苯酞結(jié)合阿替普酶靜脈溶栓具有協(xié)同增效的作用，可獲得更好的臨床治療效果。此外，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，提示丁苯酞結(jié)合阿替普酶靜脈溶栓不會增加不良反應(yīng)，較為安全。

綜上所述，丁苯酞結(jié)合阿替普酶靜脈溶栓可提高急性缺血性腦卒中患者血清Fibulin-5及BDNF水平，改善患者神經(jīng)功能及腦血流動力學(xué)，相對安全，值得臨床推廣。