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1.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，海南 ?？?570102；2.海南醫(yī)學(xué)院，?？?海南 571199

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)及骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是中國常見的老年疾病，是影響老年人生活質(zhì)量的主要骨與關(guān)節(jié)疾病。OA是長期以來困擾骨質(zhì)疏松患者的問題，其中以膝蓋痛和腰椎痛最為常見。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)OP和OA呈正相關(guān)，相互促進[1-3]。因此設(shè)計出適合OP合并OA患者的康復(fù)訓(xùn)練方案具有一定的臨床意義。本文就抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合針對性康復(fù)訓(xùn)練治療OP合并OA的可行性展開論述。

1 康復(fù)訓(xùn)練的理論研究

在骨陷窩-骨小管系統(tǒng)中，負(fù)責(zé)液流感知機械壓骨單位里的骨小管對來自外界的生理性機械負(fù)荷特別敏感。當(dāng)骨骼應(yīng)力時，骨小管會有不同程度的變形，進而使骨陷窩-微管系統(tǒng)內(nèi)液體流動。流動的液體參與了骨細胞機械信號傳導(dǎo)過程，以調(diào)節(jié)骨細胞的新陳代謝。在無應(yīng)力的狀態(tài)下，骨陷窩-微管系統(tǒng)內(nèi)液體不會流動。宇航員在太空處于失重狀態(tài)，骨骼沒有應(yīng)力，因此，骨小管里的液體流動不夠，影響骨單位的新陳代謝。運動對骨健康的重要作用是骨組織的顯微結(jié)構(gòu)特點所決定的。物理治療即康復(fù)訓(xùn)練。嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥和骨折的患者應(yīng)當(dāng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下，進行適當(dāng)?shù)闹鲃舆\動或被動運動?？茖W(xué)的訓(xùn)練對于骨質(zhì)疏松患者同樣重要。NORIMOTO等[4]比較了骨質(zhì)疏松性椎體骨折(osteoporotic vertebral fractures，OVF)的兩種保守治療方法。早期康復(fù)是OVF的有效治療方法，可最大程度地降低廢用綜合征的風(fēng)險，保持受傷前的日常生活能力(activities of daily living，ADL)狀態(tài)，并減少醫(yī)療費用。糖尿病患者肌肉骨骼疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不是運動訓(xùn)練的禁忌證[5]。

2 唑來膦酸在OP中的應(yīng)用

雙膦酸鹽類藥物有緩慢釋放、長期保持有效濃度的特點，可與骨基質(zhì)表面產(chǎn)生極強的親和力，抑制骨基質(zhì)重吸收[6]。DHILLON等[7]認(rèn)為唑來膦酸在骨質(zhì)疏松癥治療中的作用，對于一般耐受性良好的骨質(zhì)疏松患者，使用唑來膦酸每年一次5 mg續(xù)貫與锝99亞甲基二磷酸鹽，它們有可能改善某些患者的依從性。BOONEN等[8]認(rèn)為一年一次靜脈注射唑來膦酸(Zoledronic acid，ZOL)5 mg耐受性良好，即使在近期髖部骨折的體弱老年男性中也是如此。這項研究的安全性結(jié)果與之前觀察到的結(jié)果相似。性別并不影響ZOL治療骨質(zhì)疏松癥的安全性和有效性。一項納入雙膦酸鹽治療糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid.induced osteoporosis，GIOP)效果不佳的研究顯示，轉(zhuǎn)換為地舒單抗及特立帕肽治療2年，兩組患者腰椎骨密度明顯增加，且安全性相當(dāng)[9]。雙膦酸鹽類藥物的抑制破骨作用在停藥后也會維持?jǐn)?shù)年。

3 地舒單抗在骨折患者中的應(yīng)用

地舒單抗(Denosumab)對于骨重建的作用可以通過一些骨更新標(biāo)志物來評估，如骨吸收的標(biāo)記物N-端肽(N-telopeptide，NTX)和骨形成標(biāo)記物骨特異性堿性磷酸(bone-specific alkaline phosphatase，BSAP)。除了骨質(zhì)疏松的治療，抑制骨吸收的作用最終導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換的減少，這種效應(yīng)導(dǎo)致骨量顯著增加和微結(jié)構(gòu)改善。雙膦酸鹽與地舒單抗都不能降低骨折風(fēng)險，但地舒單抗能夠更大幅度提升腰椎椎體、髖骨、股骨頸的骨密度，得出支持地舒單抗在提高骨密度方面比唑來膦酸更為有效的結(jié)論。根據(jù)目前研究，地舒單抗在骨折圍手術(shù)期使用不增加手術(shù)并發(fā)癥或術(shù)后感染風(fēng)險，也不影響骨折的愈合，骨折不影響地舒單抗發(fā)揮抑制破骨作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，在最初的骨形成作用之后，羅莫單抗(Romosozumab)通過經(jīng)典的骨重塑過程具有抑制骨吸收的作用，導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換減少，同時伴有骨吸收和骨形成的耦合減少[10-11]。地舒單抗長期治療可持續(xù)提升各部位骨密度(bone mass density，BMD)，無平臺期。與雙膦酸鹽類藥物的作用機制不同，地舒單抗不會在骨基質(zhì)中沉積，其抑制骨轉(zhuǎn)換的作用具有可逆性，停藥后BMD在1～2年內(nèi)回落至治療前水平，骨折風(fēng)險回升，因此地舒單抗的使用沒有“藥物假期”。持續(xù)治療才能夠維持地舒單抗對骨吸收的長期抑制[12]。所有患者均接受為期12個月的隨機系統(tǒng)隨訪，觀察比較兩組患者骨折愈合時間、手術(shù)前后的骨密度、骨鈣素、血鈣和堿性磷酸酶的含量、再骨折發(fā)生率以及術(shù)后疼痛程度。骨質(zhì)疏松癥的防治工作主要目的就是為了降低骨折的風(fēng)險，從而預(yù)防骨折的發(fā)生[13-14]。應(yīng)用地舒單抗治療5～10年后應(yīng)重新評估骨密度變化情況和骨折風(fēng)險，對于仍然處于骨折高風(fēng)險的患者可換用其他抗骨松藥物或繼續(xù)地舒單抗治療。

4 OP康復(fù)訓(xùn)練的種類

4.1 針對軀干的康復(fù)訓(xùn)練SINAKI等[15]提倡進行軀干肌肌力增強訓(xùn)練，并認(rèn)為該運動對加強背部和腹部的運動比屈曲運動更適宜，可針對性地完善OP患者由于骨量流失造成的運動功能缺失，以增強身體靈活性、四肢力量、軀干穩(wěn)定抗扭轉(zhuǎn)能力為主。對于OP患者的康復(fù)訓(xùn)練，等長收縮比等張收縮更有效。常用方法：(1)針對防治肱橈骨OP使用上肢外展等長收縮；如側(cè)平舉；(2)針對防治股骨近端OP使用下肢后伸等長收縮，如小燕飛、超人式動作；(3)針對降低軀干骨骼所受剪切力，采用軀干伸肌過伸等長運動訓(xùn)練模式，可在站位或俯臥位下進行軀干伸肌群、臀大肌與腰部伸肌群的肌力增強運動，對于重度OP患者，為避免引起疼痛，可在坐位進行訓(xùn)練。

4.2 針對四肢的康復(fù)訓(xùn)練骨質(zhì)疏松性骨折患者可佩戴相應(yīng)類型的矯形器，如矯正扁平足的矯正鞋，矯正恢復(fù)足弓后可以減少膝關(guān)節(jié)壓力?；蛘咄ㄟ^針對性訓(xùn)練腳趾力量，以恢復(fù)或矯正足弓，使足弓發(fā)揮應(yīng)有的緩沖作用，進而減少膝關(guān)節(jié)壓力，減輕患者的疼痛。模擬動物的爬行訓(xùn)練，膝關(guān)節(jié)伸直的爬行動作模式，這些都可以訓(xùn)練骶髂關(guān)節(jié)微動能力。膝關(guān)節(jié)呈90°的爬行模式，可以訓(xùn)練股直肌與髂腰肌聯(lián)動能力?？梢越档凸琴|(zhì)疏松癥或已經(jīng)發(fā)生過脆性骨折再次發(fā)生骨折的發(fā)生概率。

5 OA康復(fù)訓(xùn)練的注意事項

有目的地選擇性地對OP好發(fā)部位如腰椎、膝關(guān)節(jié)附近的相關(guān)肌群進行運動訓(xùn)練，運動訓(xùn)練應(yīng)遵循循序漸進不超過患者耐受程度的原則，康復(fù)訓(xùn)練以伸展和等長運動模式為主，少做軀干屈曲動作，避免造成椎體壓縮性骨折，禁用脊柱負(fù)重訓(xùn)練。王曉紅等[16]相信對患者進行有針對性的運動有利于保護骨骼的規(guī)律性。適當(dāng)?shù)呢?fù)重和肌肉強化運動可以改善身體的柔韌性、力量、關(guān)節(jié)吻合角度和平衡能力，保持和增加骨密度，降低跌倒和骨折的風(fēng)險。由于OP患者運動功能受限，設(shè)計康復(fù)方案時可參考以下意見：(1)針對下肢和脊柱下段的骨骼，更適合嚴(yán)重OP患者和骨折恢復(fù)期的患者輕度阻抗有氧運動；(2)柔韌性訓(xùn)練可避免過度彎曲導(dǎo)致壓縮性骨折，以改善關(guān)節(jié)的活動度；(3)力量訓(xùn)練可以增強四肢和軀干的力量，也可以延緩OP的進展。有氧運動如游泳有益于關(guān)節(jié)健康。OP患者應(yīng)避免以下活動：一是跳躍、跑步等高強度運動，增加脊椎和下肢末端的壓力，導(dǎo)致脆弱的骨骼骨折；其次，避免脊柱需要前后彎曲的運動，如仰臥起坐等。運動鍛煉要注意避免軀干屈曲、旋轉(zhuǎn)動作以免損傷脊柱。目前已有的骨質(zhì)疏松聯(lián)合治療方案大多以骨密度變化為終點，對于其降低骨折發(fā)生概率的療效，有待研究。

6 制定計劃

建議制定適合不同年齡、個人健康和身體狀況的定期功能鍛煉，可以改善老年骨質(zhì)疏松癥合并下背部疼痛(lower back pain，LBP)患者的身體機能，減少跌倒的概率，維持和提高骨密度是重要的健康措施。針對膝關(guān)節(jié)痛與腰背痛的康復(fù)訓(xùn)練方案主要涉及核心肌群，OP患者不適合轉(zhuǎn)體、屈曲的動作模式。定期功能鍛煉的動作組合應(yīng)因人而異，尤其是老年人，功能鍛煉應(yīng)以恢復(fù)運動功能為目的。

7 康復(fù)訓(xùn)練在分子細胞層面的影響

細胞對骨骼中機械刺激的反應(yīng)尤其重要，因為哺乳動物骨骼會重塑以適應(yīng)加載環(huán)境，它還有助于獲得和保持最大骨密度。機械轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機制很復(fù)雜，取決于成骨細胞和骨細胞的綜合活性，骨細胞是具有感知機械負(fù)荷能力的細胞。流體流動在骨小管中引起的剪切應(yīng)力誘導(dǎo)前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)的合成，一氧化氮(NO)和整合素的激活，觸發(fā)(Wingless/Integrated，Wnt)信號通路。該通路在骨細胞中很重要，以防止細胞凋亡并將信號傳遞給其他骨細胞，并在成骨細胞中用于骨基質(zhì)的分化、增殖和合成[17]。LEWIS等[18]認(rèn)為在生命的第5～90年，OP和LBP是肌肉骨骼損害的主要因素。康復(fù)訓(xùn)練和機械負(fù)荷在分子、細胞和組織水平上有積極的影響。例如，在肌腱中，衰老減少了細胞增殖的潛力和干細胞/祖細胞樣細胞的數(shù)量，已經(jīng)證明運動/負(fù)荷可以誘導(dǎo)肌腱膠原合成的增加，增加肌腱強度。一個衰老的動物模型發(fā)現(xiàn)適度的運動也可以提高受傷肌腱愈合過程中產(chǎn)生的組織質(zhì)量。亦有大量已發(fā)表的證據(jù)支持體育鍛煉和機械負(fù)荷對軟骨和骨骼健康的積極作用。越來越多的證據(jù)表明，細胞因子和介質(zhì)以及機械應(yīng)力是軟骨損傷發(fā)展的關(guān)鍵。

8 康復(fù)訓(xùn)練模式的特點

AOYAMA等[19]認(rèn)為人類有能力通過反復(fù)練習(xí)某些動作來提高自己的動作技能。KONAK等[20]認(rèn)為單任務(wù)和雙任務(wù)鍛煉顯著改善老年骨質(zhì)疏松患者的靜態(tài)平衡、動態(tài)平衡和活動特異性平衡信心。單任務(wù)和雙任務(wù)的步態(tài)速度在應(yīng)用特定類型的雙任務(wù)鍛煉項目后顯示出更大的改善。在整個生命周期中，體育活動繼續(xù)刺激骨直徑的增加[21]。這些運動刺激的骨直徑增加通過機械地抵消骨變薄和骨孔隙率的增加來減少骨折的風(fēng)險。越來越多的證據(jù)表明，骨骼是一種高度血管化的組織，血管系統(tǒng)的失調(diào)與許多骨骼疾病(如骨質(zhì)疏松癥或骨關(guān)節(jié)炎)有關(guān)[22]。此外，運動或機械負(fù)荷通過調(diào)節(jié)血管生成介質(zhì)來調(diào)節(jié)骨微環(huán)境中的骨血管形成，這在維持骨骼健康方面起著至關(guān)重要的作用。

9 小結(jié)

OP患者容易合并OA的原因，可能是由于骨質(zhì)結(jié)構(gòu)疏松機械強度下降，或是骨骼肌無力，運動功能欠佳，維持關(guān)節(jié)穩(wěn)定的小肌肉群失用性萎縮。骨質(zhì)疏松患者合并髖部骨折，其治療效果欠佳。針對OP患者四肢功能的康復(fù)訓(xùn)練如矯正恢復(fù)足弓后，可以減少膝關(guān)節(jié)壓力。藥物治療聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練的目的有：(1)提高抗OP藥物升高骨密度的療效；(2)降低抗OP藥物不良反應(yīng)，如發(fā)熱、納差等；(3)提高患者的生活質(zhì)量。因此設(shè)計出適合OP合并OA患者的康復(fù)訓(xùn)練方案具有一定的臨床意義。為了進一步提高OP患者的生活質(zhì)量，筆者期待未來有更多的大樣本和系統(tǒng)性研究，以找到更適合OP合并OA的治療方案。