祝 凱， 許紅梅

重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院 感染科， 兒科學重慶市重點實驗室， 兒科發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室，國家兒童健康與疾病臨床研究中心， 重慶 400014

缺血性肝炎(ischemic hepatitis，IH)又稱缺氧性肝炎(hypoxic hepatitis)或休克肝(shock liver)。隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，IH在ICU臨床日益多見，近年來相關報道也逐漸增加。IH預后較差，疾病負擔重。目前，國內臨床對IH的認識及重視可能尚不足，現(xiàn)將IH的流行病學、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷及治療相關研究進展綜述如下。

1 定義

1978年，Birgens等[1]報道了5例心源性休克后嚴重肝臟病變的患者，首次提出“休克肝”的概念。1979年，Bynum等[2]發(fā)現(xiàn)肝小葉中心區(qū)充血或壞死的組織病理學改變，提出“缺血性肝炎”的概念。1988年，Garland等[3]報道了22例兒童缺血性肝炎。目前認為IH是一種在循環(huán)或呼吸衰竭、嚴重感染等原發(fā)或潛在疾病基礎上，在無任何已知的急性肝炎病因的情況下，肝細胞出現(xiàn)損傷的臨床綜合征，也是基礎疾病潛在的并發(fā)癥。其表現(xiàn)為急性、短暫(5～25 d)、一過性轉氨酶顯著升高(高于正常值上限20倍及以上)，病理特點為有原發(fā)的肝細胞損傷，而無膽汁淤積表現(xiàn)。診斷需排除其他病因所致肝細胞損傷，若肝組織病理表現(xiàn)為肝小葉中央?yún)^(qū)細胞明顯壞死，有助于確診[4]。

2 流行病學及預后

在轉氨酶顯著升高的重癥患者中，IH較為常見，預后多較差[5]。IH的發(fā)病率因病例抽取人群而異。近年國外數(shù)據(jù)[6-11]顯示，急診及住院患者中不同人群IH發(fā)病率為0.2%～42%，生存率為23.1%～85.7%。目前，我國尚缺乏較系統(tǒng)的IH院內流行病學數(shù)據(jù)。2017年，北京協(xié)和醫(yī)院報道[12]的體外膜肺氧合治療的患者中，IH發(fā)病率為24.2%，均發(fā)生在體外膜肺氧合支持24 h內，IH組生存率為15.0%，顯著低于非IH組(50.0%)。2021年，武漢中南醫(yī)院研究[13]顯示，ICU中5.9%的COVID-19患者出現(xiàn)IH，IH組的中位生存時間明顯短于非IH組，所有IH患者均因多器官衰竭惡化死亡。2016年，深圳市兒童醫(yī)院報道[14]該院兒童ICU中兒童IH發(fā)病率為0.3%(7例)，1例患兒住院288 d無法脫機放棄治療死亡。

3 病因、發(fā)病機制和病理學特點

3.1 病因 IH曾被認為由急性低灌注或短暫性亞臨床灌注下降等導致的肝灌注減少及休克引起[5]。有研究[15]表明，肝灌注減少需聯(lián)合心輸出量降低才可導致IH。但也有研究[16]指出，無潛在急性低灌注的肝硬化患者也可發(fā)生IH。目前認為，循環(huán)衰竭(引起心輸出量減少/持續(xù)性低血壓[17]、肝血流量減少/被動充血等)、呼吸衰竭(引起全身缺氧)和膿毒血癥/感染性休克(引起肝細胞代謝需求增加及攝取/利用氧能力降低)是導致IH的主要病因。此外，心源性/低血容量性休克、持續(xù)性低血壓、急/慢性心衰、急性心肌梗死[11]、暴發(fā)性心肌炎、心包填塞、圍產(chǎn)期心肌病[18]、心臟/心血管大手術、嚴重貧血、肺栓塞、肝外傷、肝硬化、慢性腎衰竭、大面積燒傷、睡眠呼吸暫停[17]、蜂蜇傷、熱休克、高強度體能訓練[19]、危重型手足口病、嬰兒捂熱綜合征[14]等也是IH的誘因。在IH患者中，上述所有情況可能以不同的組合出現(xiàn)[20]。

3.2 發(fā)病機制 肝缺血后約2 h，肝小葉中心區(qū)細胞出現(xiàn)缺氧性損傷，3 h后細胞損傷不可逆轉，直至細胞死亡[17]。肝細胞死亡是IH在細胞水平上的最終病理生理過程。肝細胞缺氧在IH典型的肝細胞死亡中起核心作用。

目前普遍認為，IH的肝細胞損傷和死亡主要發(fā)生在缺血缺氧和缺血再灌注(ischemia-reperfusion，IR)2個階段[21]。缺血缺氧階段，肝細胞代謝供應不足且需求量增加，肝細胞發(fā)生氧化應激和損傷。一方面，損傷的肝細胞大量產(chǎn)生損傷相關模式分子(damage-associated molecular pattern，DAMP)，DAMP與肝細胞的細胞器、細胞膜及中性粒細胞的細胞膜等表面的受體如Toll樣受體、晚期糖基化終產(chǎn)物受體、Toll樣受體9、P2X配體門控離子通道7等結合，激活機體的免疫防御系統(tǒng)，導致肝細胞壞死及肝損傷加重，同時代謝需求增加及微循環(huán)障礙又加重缺氧缺血[21]。另一方面，受損的肝細胞產(chǎn)生炎癥因子如TNFα、IL-1和IFNγ等加強炎癥反應，同時促進活性氧(ROS)生成，ROS可直接或間接通過炎癥級聯(lián)反應導致肝細胞死亡[22]。同時，缺血、缺氧可激活肝內Kupffer細胞，而Kupffer細胞是IR期間ROS的主要來源之一。

IR階段即經(jīng)歷一段時間缺血后恢復血供的階段，此階段肝細胞將再次受到損傷。眾多研究表明，IR階段肝細胞及Kupffer細胞線粒體產(chǎn)生大量ROS，ROS可直接氧化蛋白質、脂質或DNA來改變肝細胞結構，造成線粒體等細胞器損傷以及細胞死亡。損傷的線粒體等細胞器釋放的核酸內切酶、cytochrome C、SMAC/DIABLO等，這些物質作為DAMP可以引起炎癥反應[23]，同時又可以激活轉化生長因子激酶1、NF-κB、IRF9-SIRT1-p53、Wnt-β-catenin、HSS-Drpl、脂代謝等介導的信號通路，調節(jié)炎癥反應及誘導細胞死亡，調控肝IR損傷[24]。

3.3 病理學特點 IH肝標本的典型表現(xiàn)是肝大，繼發(fā)于充血的紫色變性。由于壞死和出血交替出現(xiàn)，切面顯示出典型的肉豆蔻外觀。組織學上可見明顯的中央靜脈充血、竇性水腫和肝小葉中心(3區(qū))壞死。嚴重者壞死彌漫，呈中央-中央橋接模式[25]。IH的典型病理表現(xiàn)是中心區(qū)的肝細胞壞死，通常也稱為肝小葉中心壞死。血液首先流經(jīng)肝小葉周圍(1區(qū))和肝小葉間(2區(qū))，這一區(qū)域的血液耗氧量最大，隨后至肝小葉中心(3區(qū))。推測肝靜脈壓力升高導致的肝小葉中心的肝細胞慢性損傷是IH中細胞死亡的誘因。這與其他表現(xiàn)為門靜脈周圍或肝小葉廣泛損傷的原發(fā)性肝病的組織病理學特點形成鮮明對比。有研究[5]發(fā)現(xiàn)，嚴重的肝細胞損傷后出現(xiàn)肝細胞快速再生，可能是由于肝小葉的網(wǎng)狀結構仍未受損。

4 臨床表現(xiàn)

IH無特異性臨床表現(xiàn)，通常表現(xiàn)為原發(fā)或潛在疾病的癥狀體征。比利時根特大學醫(yī)院van den Broecke等[9]報道，在該院ICU收治的1116例IH患者中，大部分有心衰(49.1%)、感染性休克(29.8%)、呼吸衰竭(9.7%)、低血容量性休克(9.4%)等原發(fā)病表現(xiàn)，如呼吸困難，胸悶胸痛，紫紺，雙下肢/踝關節(jié)水腫，肝頸靜脈回流征陽性，發(fā)熱，低血壓等。心衰患者常見有肝大、肝頸反射及因肝被膜張力升高導致的右上腹不適等表現(xiàn)。許多患者伴有其他器官缺血表現(xiàn)，在一項182例IH患者回顧性研究[26]中，67.0%的患者有急性腎衰竭，41.0%有橫紋肌溶解，25.0%有缺血性胰腺炎；部分患者有與肝炎類似表現(xiàn)，如惡心嘔吐、食欲減退、黃疸、少量腹水、肝腫大疼痛等，但這些表現(xiàn)不常見；極少數(shù)患者有少尿無尿、低血糖、高血糖、脾大、胸水、靜脈曲張等不典型表現(xiàn)；部分IH患者有精神狀態(tài)的改變甚至肝性腦病的表現(xiàn)。在51例因IH導致急性肝衰竭的患者中，39%的患者出現(xiàn)了3～4級肝性腦病[27]，但這些患者肝性腦病不排除是原發(fā)病或其他病因所致[5]。

5 輔助檢查

IH的實驗室檢查特點：(1)轉氨酶在24～48 h內快速升高至正常值上限20倍及以上，峰值在25～250倍，具有可逆性，在糾正基礎疾病后顯著下降，一般在7～10 d內恢復至接近正常。AST在肝小葉中央?yún)^(qū)濃度較高，故IH患者AST升高較ALT更加明顯[1]。轉氨酶升高在IH的診斷中具有特異性，一般當轉氨酶達到75倍正常上限時即可高度懷疑IH[5]。轉氨酶是肝缺血嚴重程度的預測指標，但對評估預后價值不大。(2)LDH通常升高，LDH主要存在于心臟、肝臟組織中，IH時心肌及肝細胞中LDH大量釋放入血，LDH顯著升高。LDH峰值每增加1000個單位，病死率增加7.0% (OR=1.07，95%CI: 1.01～1.20，P=0.023)[28]。(3)血清膽紅素通常只有輕微升高，血清膽紅素水平通常<3.0 mg/dL[29]。與基線相比，膽紅素每增加1.0 mg，病死率增加7%(OR=1.07，95%CI: 1.02～1.10，P=0.008)[28]，這通常發(fā)生在病程后期(轉氨酶下降至正常后)，提示繼發(fā)感染或多系統(tǒng)障礙。(4)ALP通常正常，這與IH是肝細胞性而不是膽汁淤積性肝損傷有關。(4)血清肌酐升高較為常見，提示嚴重的潛在血流動力學損害，與缺血缺氧環(huán)境下腎損傷有關。(6)凝血功能異常，PT通常升高，但不顯著，國際標準化比值(INR)升高，凝血酶原活性降低。INR>1.5可能是急性肝衰竭的前兆。INR每增加1，與病死率增加32%相關(OR=1.32，95%CI: 1.12～1.58，P=0.000 7)[28]。(7)血糖異常，多數(shù)患者血糖升高，少數(shù)降低[17]。

新的檢驗指標精氨基琥珀酸合酶1(argininosuccinate synthetase 1，ASS1)和磺基轉移酶異構體T2A1(sulfotransferase isoform T2A1，SULT2A1)是2種肝臟蛋白，在肝臟中降解并在肝缺血期間被迅速釋放到循環(huán)中。Prima等[30]在不同的肝損傷動物模型研究中發(fā)現(xiàn)，與實驗室標準值相比，ASS1和SUL在確定肝損傷方面敏感度和特異度更高，并建議用于臨床評估。

既往有試驗采用檢測半乳糖清除率來監(jiān)測肝血流動力學，但半乳糖不僅由肝臟清除，在急性肝損傷中其清除可能難以檢測，目前缺乏相關有效的臨床證據(jù)。吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)是一種水溶性造影劑，在肝硬化和IH的情況下ICG也可被肝細胞清除后進入膽汁循環(huán)。檢測ICG血漿清除率(indocyanine green plasma disappearance rate，ICG-PDR)簡單、無創(chuàng)，可能是一種較為準確的肝功能檢測方法。一項前瞻性研究[31]發(fā)現(xiàn)，在IH患者中檢測ICG-PDR是一種動態(tài)評估肝功能和灌注情況的有價值的方法，相較于器官衰竭評估、動脈血清乳酸、AST和INR，是預測28 d病死率的更好指標，可用于對IH患者的危險分層，基于這些優(yōu)勢，ICG-PDR有望作為IH的診斷甚至預后指標。

IH的影像學檢查：(1)超聲檢查如腹部超聲?？砂l(fā)現(xiàn)下腔靜脈和肝上靜脈有被動充血導致的擴張，但其對IH的診斷價值有限。(2)胸片可顯示心臟增大、胸腔積液和肺充血等，CT或MRI有助于排除肝損傷的其他原因。(3)心電圖?？商崾緷撛谄髻|性心臟病(如左室肥厚、心肌梗死、房性心律失常和傳導異常等)，超聲心動圖可發(fā)現(xiàn)心臟收縮功能下降和明顯的肺動脈高壓。(4)有創(chuàng)肝血流動力學監(jiān)測，可用于評估充血性肝病對急性肝損傷的影響，但目前在IH中的作用尚未明確。

IH患者入院后的初始氧水平和治療時間對于預測IH生物標志物的峰值水平有重要價值，進而對評估肝損傷水平有重要意義[32]。

一項多中心研究[11]表明，在ST段抬高型心肌梗死患者中，急診中出現(xiàn)缺氧性肝損傷(定義為AST升高≥2倍正常值上限)是住院期間發(fā)生IH和死亡的重要預測因子，是發(fā)生IH的獨立預測因素(OR=2.572，95%CI: 1.166～5.675，P=0.019)。

6 診斷標準及鑒別診斷

Raurich等[26]指出，轉氨酶的快速升高和隨后的下降及初始AST/ALT比值的逆轉PT的延長、血清肌酐的升高構成的三聯(lián)生化異常，可提示IH的診斷。

IH尚無公認的診斷標準，目前使用的標準源于病例報道及綜述中對IH臨床特征的總結：(1)具有循環(huán)或呼吸衰竭，嚴重感染等基礎疾??；(2)轉氨酶快速、顯著升高達正常值上限的20倍及以上，并具有可逆性，7～10 d內恢復至接近正常；(3)排除其他病因(尤其是病毒性、藥/毒物性、免疫性肝炎等)導致的肝細胞壞死。IH患者病情較重，常不能耐受肝活組織學檢查，當符合上述3條標準時，診斷可無需肝活組織學檢查。對于合并多種疾病，尤其是凝血功能障礙的IH患者，通常不建議活檢。有專家[17]提出，轉氨酶升高達正常值上限的20～25倍即可診斷，不必行肝活組織學檢查；但如果低于20倍，則必須行肝活組織學檢查。

IH須與急性病毒性肝炎，藥物/毒物性肝損傷、急性膽道梗阻性疾病等存在類似轉氨酶變化的疾病相鑒別。急性病毒性肝炎的轉氨酶和膽紅素可升高至正常值上限的5～10倍，但下降幅度均較緩慢，其預后主要取決于肝損傷的嚴重程度[33]。藥物/毒物肝損傷表現(xiàn)為轉氨酶升高，ALP和/或膽紅素升高，伴或不伴有膽汁淤積，及時準確識別出導致肝損傷的具體藥/毒物以及排除其他病因是診斷的關鍵[34]。急性膽道梗阻時，轉氨酶和膽紅素通常升高至正常值上限的5～10倍水平之內，且先于ALP和膽紅素水平的升高，此類膽道梗阻通常發(fā)生在一過性膽結石脫落的病程中，因此往往還合并膽石癥的臨床表現(xiàn)[33]。

7 病情預測與治療

7.1 病情預測 預測發(fā)生IH的危險程度及IH的病情進展對臨床決策有重要指導意義。Ghosh等[32]通過收集和分析動物實驗及臨床數(shù)據(jù)，利用IH相關肝酶及ATP等指標變化來監(jiān)測肝細胞的動態(tài)變化，研究IH與體內氧輸送及消耗的動態(tài)關系，建立了一組數(shù)學模型，得出并驗證相關模型參數(shù)。該研究提供了一種新的方法，通過肝細胞動力學來模擬IH條件，預測IH生物標志物及體內氧的變化，預測肝臟受損程度及機體達到危急狀態(tài)時間，有助于臨床制訂和調整治療方案。北京安貞醫(yī)院研究團隊[35]通過收集和分析1343例接受Stanford A型主動脈夾層手術患者的臨床數(shù)據(jù)，建立、驗證并測試了缺血性肝損傷風險預測模型，有助于預測術后的缺血性肝損傷風險及進一步預測發(fā)生缺血性肝損傷的概率，幫助臨床決策。

7.2 治療 目前，針對IH的治療主要是對基礎疾病的治療。此外，對并發(fā)癥及肝臟的治療也有一定作用?；A疾病：主要為循環(huán)/呼吸衰竭、低血容量性/感染性休克等。治療上，可通過充分的補液擴容支持，糾正全身血流動力學障礙，優(yōu)化全身循環(huán)，糾正肝微循環(huán)障礙，予以強心、利尿、擴管等治療；加強氧療，必要時呼吸機支持，及時改善缺氧狀態(tài)；積極抗休克、抗感染、抗心律失常等治療。并發(fā)癥：合并腎衰竭，予利尿、維持電解質平衡、改善腎臟循環(huán)等治療，必要時予以腹透或血透治療。此外，血糖控制在IH管理中也很重要[17]。肝臟治療：改善肝臟微循環(huán)、抗氧化、保肝、退黃、降酶等。

IH相關的治療藥物和方案研究已有一定進展，但部分研究尚處于動物實驗階段，仍需進一步探索?？寡趸瘎┤鏝-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine，NAC)、還原性谷胱甘肽、水飛薊素等對IH有積極作用。一項前瞻性隨機對照研究[36]表明，NAC的應用與IH和AKI急性腎損傷的發(fā)生率降低有關，可降低肝衰竭的病死率。最近研究[37-38]表明，烏司他汀可有效抑制炎癥反應、抗氧化應激、抗凋亡，從而保護肝臟免受IR損傷。另有研究[39-40]發(fā)現(xiàn)，舒芬太尼可通過抑制活性轉錄因子4表達，進一步抑制TP53BP2基因表達，保護肝臟免受IR損傷；貝前列素鈉可通過P38和JNK磷酸化通路預防小鼠肝臟IR損傷期間的細胞死亡，可有效降低血清轉氨酶水平，改善病理損傷。

理論上，分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)可清除由健康肝臟分解的小型疏水毒素，在提高肝臟循環(huán)和急性肝衰竭生存率方面具有積極前景，但目前尚無足夠的證據(jù)推薦常規(guī)應用[17]。由于IH是心源性、循環(huán)性或呼吸衰竭的結果，通常合并肺、腎等其他器官系統(tǒng)衰竭，因此肝移植很少用于IH的治療。

基因敲除可能是IH治療的新方向。有研究[41]表明，敲除小鼠SphK1基因可顯著減輕肝IR損傷。SphK1基因可能是IR相關肝損傷治療中的一個新的有效靶點。有研究[42]指出，NLRP3基因在局灶性肝壞死中發(fā)揮重要作用，敲除NLRP3基因可減少炎癥介質的釋放并減輕肝損傷。

間充質干細胞(mesenchymal stem cell，MSC)及其來源的MSC-CM和MSC-Exos對治療ALF和肝纖維化具有重要價值。MSC-CM通過IDO-1/KYN、HGF、纖維蛋白原樣蛋白1和IL-6/gp130等信號通路作用，可顯著改善肝再生能力，提高實驗動物存活率，并且MSC-CM的治療效果與其親代MSC移植效果相似。MSC-Exos可抑制免疫作用，增強抗凋亡基因Bcl-xL表達，從而減輕肝纖維化，抑制肝細胞凋亡及促進肝細胞再生[43-44]。

中醫(yī)藥對IH治療也有一定作用。植物提取物Bracteanolide A如蘆丁內酯A、冬蟲夏草內酯A等預處理在動物模型中可有效保護肝臟免受IR損傷，為肝臟手術后IR損傷的治療提供了新的藥物選擇[45]。海洋中褐藻提取物的主要成分——褐藻素(含有L-巖藻多糖)，可有效地保護免受IR誘導的肝損傷[46-47]。梔子中提取的京尼平苷可通過多種信號通路協(xié)同作用，發(fā)揮抗炎、抗氧化、調控細胞凋亡作用，緩解IR導致的肝損傷[48-49]。姜黃素(酚類色素)[50]和尿石素A(鞣花酸代謝產(chǎn)物)[51]預防性給藥在大鼠IR發(fā)揮了保護肝臟的作用，為相關藥物研發(fā)提供了可行前景。

8 小結

綜上所述，IH由嚴重的基礎疾病引起，預后較差。其發(fā)病機制尚待進一步明確，典型的病理學特點為肉豆蔻外觀和肝小葉中心壞死，但臨床表現(xiàn)缺乏特異性，無特異性檢測方法，診斷標準尚需統(tǒng)一。臨床上以治療IH的基礎疾病為主，對并發(fā)癥及肝臟治療也有一定作用，IH病情預測及新療法仍有待進一步研究。臨床醫(yī)師需提高對IH的認識與重視，促進對IH的及時診斷與治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：祝凱負責擬定寫作思路，整理文獻，撰寫并修改論文；許紅梅負責指導撰寫、修改論文并審查稿件。