吳星霓， 唐少珊， 李 想， 李梓楠

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 超聲科， 沈陽 110004

肝癌是目前全球第六位常見惡性腫瘤及第三位腫瘤致死病因，嚴重威脅人類的生命與健康[1]。肝癌包括HCC、肝內(nèi)膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)、 混合肝細胞癌膽管細胞癌(combined hepatocellular cholangiocarcinoma ,CHC)、肝轉(zhuǎn)移癌等和其他少見病理類型惡性腫瘤[2]。早期HCC是肝移植的適應證之一，而ICC、CHC和肝轉(zhuǎn)移癌因預后不良而成為肝移植的禁忌證[3]。此外，非HCC肝惡性腫瘤，尤其是ICC，惡性程度高，轉(zhuǎn)移傾向大，其5年生存率低于HCC[4]。因此，HCC和非HCC肝惡性腫瘤的鑒別在肝癌診療中占據(jù)重要地位。

超聲造影(contrast enhanced ultrasound，CEUS)是通過靜脈注射微泡造影劑，動態(tài)實時顯示腫瘤灌注情況，幫助判定腫瘤性質(zhì)[5]。CEUS肝臟影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(liver imaging reporting and data system，LI-RADS)是對有HCC危險因素患者CEUS檢查的技術、解釋、報告和數(shù)據(jù)收集的標準化系統(tǒng),由美國放射學院于2016年首次發(fā)布，2017年修訂[6]。CEUS LI-RADS對HCC高風險人群的肝臟結(jié)節(jié)進行分類：LR-1～ LR-5類，HCC的可能性逐漸遞增，而LR-M類表示明確或可能的非HCC惡性結(jié)節(jié)。LR-M類可以幫助CEUS LI-RADS保持診斷HCC的特異度以及對惡性腫瘤檢測的敏感度[7]。

1 肝內(nèi)膽管細胞癌(ICC)

在分析CEUS LI-RADS診斷價值的研究[8-11]中，幾乎所有的ICC病灶都被歸為LR-M類。根據(jù)CEUS LI-RADS將符合任一M類標準，即(1)動脈相周圍環(huán)狀高增強(Rim arterial phase enhancement，Rim APHE)；(2)早期(<60 s)廓清；(3)顯著廓清(2 min內(nèi))[12]的病變診斷為ICC，符合LR-5類標準的病變診斷為HCC，以此鑒別ICC和HCC，敏感度可達93.6%～97.25%[13-15]。LR-M類標準不僅可以用于有危險因素的人群，同樣適用于無危險因素的人群；LR-M類鑒別HCC和ICC的受試者工作特征曲線下面積(AUC)大、敏感度和準確度高，但特異度中等[13]。Chen等[14-15]先后提出了基于多特征的CEUS預測模型和M評分來提升診斷的特異度，其中ICC的特征在M 類標準基礎上增加了腫瘤生長模式和血管侵襲模式兩種特征，結(jié)果顯示預測模型和M評分在識別ICC方面優(yōu)于CEUS LR-M類，但該結(jié)果仍需進一步的驗證。

LR-M類中的HCC比例較高，可達55.7%～72.7%[11, 16-18]，是造成LR-M類特異度低的主要因素。ICC的平均廓清時間明顯早于HCC的平均廓清時間[19]，因此，為了減少LR-M類中HCC的占比，一些學者嘗試對早期廓清的時間進行調(diào)整：不論是將時間調(diào)整為45 s[13]還是40 s[18]，診斷的特異度都明顯升高，同時敏感度幾乎不變，HCC誤診為ICC的數(shù)量明顯減少。此外，有學者[11]指出：LR-M類結(jié)節(jié)中動脈相表現(xiàn)為高增強(非Rim APHE或血管瘤樣強化)，早期廓清但5 min之前沒有觀察到“黑洞樣”的減退模式有很大可能是HCC，將此類結(jié)節(jié)歸為LR-5類，減少LR-M類中HCC的病例數(shù)，LR-M類的特異度由88%升至96%，陽性預測值由36%升至58%，而敏感度并沒有顯著下降。LR-M類標準中的Rim APHE是診斷ICC的一個關鍵性特征[20]，但該特征僅在42.6%～68.5%[13-15, 20]的ICC中觀察到。與單獨用Rim APHE這一影像學特征診斷ICC相比，如果將Rim APHE與CA19-9相結(jié)合，可將診斷ICC的AUC和敏感度分別由0.70、70.4%，提高到0.82和100%，特異度由68.8%下降到63.9%[20]。由此可見，如何進一步改進CEUS LI-RADS中M類分類標準及結(jié)合實驗室檢查指標，從而進一步提高其診斷特異度，是未來需要研究的課題。

2 混合肝細胞癌膽管細胞癌(CHC)

CHC在病理上同時兼有HCC和ICC的成分，其影像學表現(xiàn)可同時具有ICC和HCC的特征[21]，這使得CHC與HCC或ICC的鑒別較為困難。CHC的CEUS可表現(xiàn)為類似ICC或HCC的增強模式[22]，但有研究[21]顯示大部分(約占74.3%)的CHC被歸為LR-M類。影像學特征難以鑒別時，結(jié)合血清腫瘤標志物如CA19-9、AFP的檢查結(jié)果可進一步提高診斷準確率[22-23]，當腫瘤標志物結(jié)果和CEUS的影像學特征不一致時，即AFP升高但CEUS為ICC增強模式或CA19-9升高而CEUS為HCC增強模式時CHC出現(xiàn)的概率增加[22]。有學者[21]提出了診斷CHC的3項標準：(1) LR-5或LR-M伴AFP、CA19-9升高；(2) LR-M伴AFP升高，CA19-9正常；(3)LR-5伴CA19-9升高，AFP正常。這一診斷標準在鑒別CHC與HCC、ICC的敏感度為40.0%，特異度為89.9%，陽性預測值為58.3%，陰性預測值為80.9%，準確度76.9%，AUC為0.649。將LR-5、LR-M診斷標準和血清腫瘤標志物相結(jié)合，對診斷CHC的特異度高，但敏感度低，CHC與HCC、ICC的鑒別仍具挑戰(zhàn)性。

3 肝轉(zhuǎn)移癌

肝轉(zhuǎn)移癌的準確評估對其他部位原發(fā)惡性腫瘤的治療計劃具有重要意義，CEUS明顯提升了超聲對肝臟轉(zhuǎn)移灶的檢出率[24]。與HCC相比，Rim APHE、動脈相晚期或門靜脈相早期快速廓清(廓清時間為41.1±23.4 s)[25]、延遲相中央無增強區(qū)是肝轉(zhuǎn)移癌的特征性CEUS表現(xiàn)[26-27]。這些特征絕大多數(shù)符合LR-M分類標準，故肝轉(zhuǎn)移癌被歸類為LR-M類[11]。目前利用CEUS LR-M類對肝轉(zhuǎn)移癌進行診斷的報道較少，未來需進一步大樣本的評估研究。

4 肝臟其他原發(fā)惡性腫瘤

肝臟其他原發(fā)惡性腫瘤如肝腺鱗癌、肝臟未分化肉瘤、肝臟原發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌癌等在研究[8,11]中被歸為LR-M類，但因發(fā)病率較低，用LR-M類評估肝臟其他原發(fā)惡性腫瘤有待進一步研究。

5 LR-M類病變中的良性病灶

根據(jù)LR-M標準，有很少一部分良性病灶主要是感染性病變被歸類為LR-M類[9-11,28]，病理類型包括：肝炎性假瘤，寄生蟲感染病灶，肝膿腫及一些不典型的血管瘤等。肝炎性假瘤CEUS在動脈相呈高增強，在動脈相晚期或門靜脈相早期呈離心性減退，有助于進一步鑒別[29]。感染性病變有時表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)，實驗室檢查以白細胞及中性粒細胞升高最為明顯[30]，這些臨床癥狀有助于鑒別診斷。肝膿腫在尚未形成膿腔時CEUS可表現(xiàn)為“快進快出”的增強模式, 但可以觀察到動脈相正常走行血管伸入病灶；膿腫形成后可表現(xiàn)為動脈相周邊環(huán)狀增強，中央無增強區(qū)為液化、壞死的膿腔，門靜脈相及延遲相逐漸減退呈低增強[31]。

6 CEUS LI-RADS與CT/MRI LI-RADS

CEUS在掃查時受切面限制，多個病灶不能同時進行掃查，因此目前不適用于HCC的分期，而CT/MRI對HCC的診斷和分期均適用。CEUS可以提供更準確的APHE和廓清的評估，對CT/MRI上的可疑結(jié)節(jié)進行CEUS檢查能夠進一步判斷結(jié)節(jié)的性質(zhì)[32]。關于比較CEUS LR-M類與CT/MRI LR-M類對有危險因素的非HCC惡性腫瘤的診斷價值，目前研究結(jié)果顯示略有爭議：有研究[8]認為兩者的診斷價值相似；也有研究[33]結(jié)果顯示CEUS LR-M類對非HCC惡性腫瘤的陽性預測值較低(33.9%)，故CT/MRI LR-M類的診斷性能要優(yōu)于CEUS LR-M類。近期的一項Meta分析[34]指出：CEUS LR-M類的總體診斷準確度高于CT/MRI LR-M類，但差異無統(tǒng)計學意義。與CT/MRI相比，CEUS LI-RADS可用于HCC和非HCC惡性腫瘤的定性，不會增加將非HCC肝惡性腫瘤誤診為HCC的風險。CEUS造影劑的物理化學性質(zhì)、圖像獲取方式以及對肝結(jié)節(jié)的分類標準不同，可為CT/MRI補充更多圖像信息。

與CT/MRI LI-RADS相比，CEUS LI-RADS在全球范圍內(nèi)的應用時間較短，評估CEUS LI-RADS診斷性能的研究有限。在未來，隨著指南的修訂及研究的增多，CEUS LI-RADS的評估及其與CT/MRI LI-RADS的比較會有更多數(shù)據(jù)的支持。

7 利用Sonazoid?的改良CEUS LI-RADS

在2017版CEUS LI-RADS中，明確指出了指南應用純血池造影劑(如：Lumason?/SonoVue?)，造影劑只停留在血管內(nèi)，因此任何CEUS中的增強都是病灶內(nèi)血管的強化[6]。而Sonazoid?是由全氟丁烷氣體包被氫化卵磷脂酰絲氨酸鈉組成的微泡，是組合血池和Kupffer細胞的顯像劑，可被網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞吞噬，導致其在肝臟特異的延遲相表現(xiàn)不同[35]。Sugimoto等[36]開發(fā)了適用于Sonazoid?的改良CEUS LI-RADS，改良后的M類的標準為：Rim APHE，或非血管瘤樣強化；早期廓清(<60 s)；Kupffer相(≥10 min)病灶呈無增強(顯示低回聲)，研究中LR-M類HCC的占比為27.3%，非HCC惡性腫瘤的陽性預測值可達100%，Sonazoid?未來能否被加入到CEUS LI-RADS中仍需要大樣本的研究數(shù)據(jù)支持，改良CEUS LI-RADS的應用價值也應經(jīng)獨立樣本進行檢驗。

8 展望

應用LI-RADS中的LR-M分類標準可以幫助HCC和非HCC惡性腫瘤鑒別，其敏感度高，但特異度中等，同時LR-M類病變中良性病灶的存在使LR-M類的診斷能力受到挑戰(zhàn)。相信隨著CEUS LI-RADS進一步改進和完善，LR-M類診斷特異度會進一步的提升，使CEUS在肝臟局灶性病變的診斷中占據(jù)更重要的地位。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：吳星霓負責選題，收集分析資料，撰寫文章；李想、李梓楠參與選題，收集資料；唐少珊指導撰寫文章，提供修改意見并最終定稿。