梁秀霞， 何玲玲， 楊君茹， 張福陽， 馬佳麗， 周玉玲， 胡居龍， 李 坪， 魏紅山

首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院 消化內科， 北京 100015

門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)是肝細胞癌(HCC)患者晚期的重要并發(fā)癥，未經治療的PVTT患者的中位生存時間僅為2～4個月[1]，然而經治的PVTT患者生存期可延長至5個月～5年[2]。程氏分型是目前國內經典的根據(jù)門靜脈累及程度的PVTT分型[3]，該分型有助于治療方案制訂及預后判斷[4-5]。

PVTT患者門靜脈血液回流受阻，導致門靜脈高壓，嚴重者可引起食管胃靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)，一旦發(fā)生，病情兇險，可危及生命。內鏡治療為EVB的一線治療方法，本課題組前期研究[6]結果顯示，乙型肝炎肝硬化合并EVB患者經內鏡治療后的1、3、5年累積生存率分別為91.6%、80.9%和67.1%，中位生存時間為59個月。肝硬化伴EVB患者經內鏡治療后的再出血率<40%[7]。然而，PVTT合并EVB患者的再出血情況少有報道，不同PVTT分型的患者經內鏡治療后再出血情況是否不同也尚未有臨床報道。因此，本研究回顧性分析PVTT合并EVB患者經內鏡治療后的再出血情況及影響再出血的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2008年9月—2016年12月首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院消化科收治的169例乙型肝炎相關HCC伴PVTT合并EVB經內鏡治療的患者臨床資料。根據(jù)程氏分型，PVTT共分為5型：Ⅰ0型，顯微鏡下癌栓形成；Ⅰ型，癌栓累及二級及二級以上門靜脈分支；Ⅱ型，癌栓累及一級門靜脈分支；Ⅲ型，癌栓累及門靜脈主干；Ⅳ型，癌栓累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈。

1.2 治療方法 所有患者均根據(jù)我國肝硬化門靜脈高壓EVB的防治指南[8]進行內鏡治療。內鏡治療包括套扎(esophageal variceal ligation, EVL)、硬化(endoscopic injection sclerotherapy, EIS)和/或組織黏合劑注射治療，對于食管靜脈曲張患者，采用EVL，首次治療后間隔2～4周可行第2次EVL或EIS。對于不適合EVL的患者，應用EIS治療，第1次EIS治療后，間隔1～2周行第2次EIS，隨后每3～6個月隨訪1次，直至靜脈曲張基本消失。

1.3 觀察指標及隨訪 記錄患者首次入院行內鏡治療時的臨床資料，包括年齡、性別等人口學資料，體力狀態(tài)評分及合并疾病如肝性腦病、腹水、糖尿病等資料，化驗指標包括血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、甲胎蛋白(AFP)等，影像學指標包括門靜脈直徑、脾臟厚度、腫瘤大小、腫瘤個數(shù)、是否肝外轉移等。肝癌分期符合國內分期方案(China liver cancer staging，CNLC)[9]。通過門診、住院或電話隨訪，記錄患者再出血及生存情況，隨訪截止時間為2020年12月。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共納入PVTT合并EVB并接受內鏡治療的乙型肝炎相關HCC患者169例，其中PVTT Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型分別有47例、67例和55例。其中，男145例，女24例，男女比例為6.04 ∶1，男性平均年齡(51.53±10.43)歲，女性平均年齡(59.58±12.58)歲，中位年齡53(45～60)歲。本研究中，無Ⅰ0型患者，PVTT Ⅰ型患者僅1例，因此未納入統(tǒng)計分析。在不同類型PVTT患者的各項臨床指標比較中，PVTT Ⅳ型比PVTT Ⅱ、Ⅲ型患者的直接膽紅素水平更高(P=0.046)，其余指標差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

2.2 不同PVTT分型患者再出血情況 所有患者行內鏡治療均成功止血。為明確不同PVTT分型患者內鏡治療后的再出血情況，對患者是否再出血進行了隨訪，研究結果顯示，PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型、PVTT Ⅳ型患者經內鏡治療后的半年再出血率分別為23.4%、34.3%和36.4%，3組之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.325)，1年再出血率分別為29.8%、37.3%和40.0%，3組之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.544)(圖1)。

表1 基線特征

注：a，半年再出血分析；b，1年再出血分析。

2.3 1年再出血的影響因素分析 進一步觀察PVTT合并EVB患者內鏡治療后1年再出血的影響因素，Cox單因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，合并肝性腦病、直接膽紅素、GGT、凝血酶原時間、AFP、腫瘤個數(shù)是影響患者1年再出血的因素(P值均<0.05)(表2)。將單因素分析有統(tǒng)計學意義的臨床指標納入Cox回歸多因素分析，最終證實合并肝性腦病(HR=3.643,95%CI：2.099～6.325，P<0.001)、GGT(HR=1.002,95%CI：1.000～1.005，P=0.029)、AFP(HR=1.000,95%CI：1.000～1.000，P=0.002)、腫瘤個數(shù)(HR=1.647,95%CI：1.011～2.684，P=0.045)為影響PVTT合并EVB內鏡治療后1年再出血的獨立危險因素。

2.4 不同PVTT分型患者生存情況 PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型、PVTT Ⅳ型患者的半年累積生存率分別為40.5%、29.2%和30.8%，組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.429)。PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型、PVTT Ⅳ型患者的1年累積生存率分別為25.0%、13.0%和14.0%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.236)。PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型、PVTT Ⅳ型患者的2年累積生存率分別為14.3%、8.7%和4.1%，組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.211)。PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型、PVTT Ⅳ型患者的3年累積生存率分別為8.8%、4.4%和0%，差異無統(tǒng)計學顯著意義(P=0.104)。PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型、PVTT Ⅳ型患者隨訪4年后均已死亡(圖2)。

表2 PVTT合并食管胃底靜脈曲張出血患者1年再出血影響因素

3 討論

據(jù)報道，PVTT在HCC患者中的發(fā)生率34%～50%[10]，目前PVTT分型包括日本肝癌研究會提出的VP分型[11]和我國的程氏分型[3]。在本研究中，所有患者均為PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型和PVTT Ⅳ型患者，提示PVTT累及一級門靜脈以下更易出現(xiàn)顯著門靜脈高壓，繼而導致EVB，EVB一旦發(fā)生，致死率高。

內鏡治療是肝硬化患者合并EVB的一線治療方案[12]，本研究中所有患者內鏡治療后均成功止血，提示合并PVTT的肝癌患者出現(xiàn)EVB時同樣可考慮內鏡治療，為患者后續(xù)的積極治療[13]創(chuàng)造條件，延長患者的生存期及改善生存質量。隨訪期內再出血率約40%，高于本課題組前期研究肝硬化患者內鏡下止血治療后的1年、2年累積再出血率[14]，考慮為PVTT及基礎疾病所致。進一步分析顯示PVTT Ⅲ型和PVTT Ⅳ型患者再出血率高于PVTT Ⅱ型，但無顯著統(tǒng)計學意義，可能與本研究樣本量較少有關。

注：a，半年生存分析；b，1年生存分析；c，2年生存分析；d，3年生存分析。

本研究中分析得出的影響PVTT合并EVB患者內鏡治療后再出血的因素包括合并肝性腦病、GGT、AFP和腫瘤個數(shù)，這表明肝臟失代償期的程度以及患者腫瘤本身的嚴重程度更大程度上決定了是否會再出血。國內外多項研究[15-17]均證實，肝硬化患者發(fā)生并發(fā)癥如肝癌、肝性腦病、腹水等將進一步損傷患者肝臟功能，導致門靜脈血流回流受限，增加門靜脈壓力，并進一步引起食管胃靜脈曲張破裂出血。肝癌患者一旦合并PVTT，病情發(fā)展迅速，短時間內即可發(fā)生門靜脈高壓、腹水及黃疸等，較早的研究[18]顯示中位生存時間僅為2.7個月。因此，HCC患者合并EVB時應及時止血治療，為后續(xù)治療創(chuàng)造條件，有助于延長生存期。但患者腫瘤本身因素也會影響到再出血的發(fā)生，進而影響預后，本研究分析得出GGT、AFP和腫瘤個數(shù)是影響患者再出血的獨立危險因素。Guo等[19]通過研究2013年12月—2018年3月的140例晚期肝癌行化療栓塞的患者認為，治療前血清GGT水平是治療后患者生存的獨立預后因素。Cheng等[20]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤數(shù)量、GGT水平、PVTT分型是HBV相關HCC合并PVTT患者接受TACE治療后生存的影響因素。

既往研究[5, 21]顯示，PVTT Ⅲ型及Ⅳ型患者的生存率顯著低于PVTT Ⅰ型和Ⅱ型。本組患者內鏡治療后半年、1年、2年累積生存率Ⅲ型和Ⅳ型患者與PVTT Ⅱ型患者相比，差異均無統(tǒng)計學顯著意義，究其原因，筆者認為樣本量較小可能是原因之一，另外，影響PVTT患者預后的危險因素除門靜脈血管侵犯程度之外，還有腫瘤大小、是否存在遠處轉移以及肝臟功能儲備等因素。

本研究結果顯示3種類型的PVTT患者再出血率差異無統(tǒng)計學意義，因此未來需要進一步擴大樣本量進行研究，這也是本研究的局限性。本研究為單中心、回顧性研究，患者原發(fā)病均為乙型肝炎，病例數(shù)相對較少，需要后續(xù)積累病例，并在不同病因患者人群進行驗證。

綜上，本研究顯示合并PVTT的HCC患者伴發(fā)EVB時可行內鏡下止血治療，不同PVTT患者再出血率與生存率無顯著差異。合并肝性腦病、GGT、AFP和腫瘤個數(shù)是影響內鏡治療后1年再出血的獨立危險因素。

倫理學聲明：本研究于2018年4月26日經由首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會審核通過，批號：201802101。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：梁秀霞、何玲玲、魏紅山負責課題設計，資料分析和撰寫論文；梁秀霞、何玲玲、楊君茹、張福陽、馬佳麗、周玉玲、胡居龍負責收集及分析數(shù)據(jù)；魏紅山、李坪指導撰寫文章并最后定稿。