孫 玉， 張洪海， 龍 江， 生守鵬， 鄭加生， 張永宏

首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院 肝病與腫瘤介入治療中心， 北京 100069

肝細胞癌(以下簡稱肝癌)是原發(fā)性肝癌中最常見的病理類型，占85%～90%[1]。小肝癌，亦稱早期肝癌，指最大直徑≤3 cm的單個腫瘤，或2個腫瘤直徑之和≤3 cm的肝癌。局部消融術是肝癌常用的根治性治療手段，對于早期肝癌療效較好，長期生存率和無病生存期與外科切除相近[2-3]。局部消融術前聯(lián)合經肝動脈化療栓塞術(TACE)或肝動脈栓塞術(TAE)治療，可以使腫瘤部分壞死、檢出潛在衛(wèi)星灶，為序貫局部消融術提供精準定位，提高完全消融率，延長生存期，效果優(yōu)于單純局部消融術[4-6]。然而，目前關于二者序貫治療的時間間隔尚無統(tǒng)一模式。本研究旨在探討TAE序貫射頻消融合理間隔時間對肝癌患者臨床療效及并發(fā)癥的影響，從而摸索小肝癌的最佳治療模式，以達到優(yōu)化醫(yī)療方案的目標。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月—2020年6月在本院接受治療的肝癌患者。納入標準：(1)臨床或病理診斷為肝癌，診斷標準參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[7]，病因均為乙型肝炎相關慢性肝?。?2)腫瘤數(shù)目≤2個，其中最大腫瘤直徑或腫瘤直徑之和≤3 cm；(3)腫瘤無血管、膽管或鄰近器官侵犯或遠處器官轉移，無腫瘤破裂出血；(4)肝功能Child-Pugh A級，美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分0～1分；(5)不合并其他惡性腫瘤；(6)無心、腦、肺、腎等臟器嚴重功能障礙；(6)既往2年內未接受外科手術、TACE或TAE、局部消融術、全身化療、放療或靶向及免疫藥物治療。排除標準：(1)血清TBil≥50 μmol/L；(2)無法糾正的凝血功能障礙；(3)合并活動性感染；(4)術前1個月內有消化道出血；(5)頑固性大量腹水；(6)意識障礙或不能配合治療。

1.2 觀察指標 收集研究對象治療前人口學資料(性別、年齡)、影像學資料(腫瘤數(shù)目、大小、部位)及實驗室檢查，包括外周血WBC、PLT、Hb、TBil、ALT、AST、Alb、ChE、PT和AFP。

1.3 治療方法

1.3.1 治療分組 采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組。(1)觀察組：先行TAE治療，當日或第2日聯(lián)合射頻消融治療。(2)對照組：先行TAE治療，1～2周后序貫射頻消融治療。

1.3.2 肝動脈栓塞 采用改良Seldinger法穿刺股動脈，造影導管插入腹腔動脈或肝總動脈造影，明確腫瘤數(shù)目、大小、部位及血供，應用導管、微導管選擇性插管至腫瘤供血動脈，根據(jù)腫瘤大小和數(shù)目，應用超液化碘油和明膠海綿顆粒栓塞腫瘤供血動脈，其中超液化碘油用量按照腫瘤直徑(cm)與碘化油(mL)=1∶1配比給藥。

1.3.3 射頻消融 肝臟增強CT掃描定位，確定進針路線，導引針引導下射頻消融電極經皮經肝穿刺入腫瘤病灶，依據(jù)腫瘤大小、部位、數(shù)目選擇合適的消融條件進行射頻消融治療，術后即刻行肝臟增強CT判斷消融范圍及并發(fā)癥情況。術后判定不完全消融者，待各項指標符合消融條件后擇期行第2次消融治療直至達到完全消融。完成所有治療1個月后行肝臟增強CT或MRI掃描，明確消融效果。

1.4 隨訪 全部治療結束后進入隨訪流程，前3個月內，每月隨訪1次，之后每3個月隨訪1次，共隨訪1年，隨訪終點為2021年8月。

2 結果

2.1 一般資料 共入組70例肝癌患者，其中男54例，女16例，年齡30～76歲，平均(55.09±9.99)歲。觀察組與對照組各35例，兩組患者性別、年齡、血常規(guī)、肝功能、腫瘤學指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 治療情況 肝動脈造影顯示，觀察組共有41個腫瘤，包括36個富血供腫瘤(碘油沉積密實)，5個乏血供腫瘤(碘油沉積欠佳)；位于特殊部位腫瘤5個，包括貼近大血管2個，貼近膽囊1個，貼近結腸2個。行射頻消融術38次，術后4例患者出現(xiàn)低熱，3例出現(xiàn)輕度肝區(qū)疼痛，1例出現(xiàn)少量胸水，1例出現(xiàn)少量腹水，不良反應發(fā)生率為25.71%(9/35)。對照組共有40個腫瘤，包括35個富血供腫瘤(碘油沉積密實)，5個乏血供腫瘤(碘油沉積欠佳)；位于特殊部位腫瘤4個，包括貼近大血管1個，貼近膈肌1個，貼近心臟1個，貼近結腸1個。行射頻消融術39次，術后2例患者出現(xiàn)低熱，3例出現(xiàn)輕度肝區(qū)疼痛，2例出現(xiàn)少量腹水，不良反應發(fā)生率為20.00%(7/35)，與觀察組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.324，P=0.569)。兩組均無嚴重不良反應發(fā)生，所有不良反應經對癥處理后緩解。觀察組住院時長明顯短于對照組[(7.80±2.76) d vs (14.31±2.19) d，t=-10.93，P<0.001]。

2.3 兩組患者治療前后實驗室指標比較 觀察組患者和對照組患者治療后，WBC、ALT、AST、TBil水平較治療前升高，Alb水平較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)(表2)。對照組術后實驗室指標與觀察組術后比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。

2.4 臨床療效 術后1個月復查，觀察組與對照組各有2個腫瘤存在殘留，完全消融率分別為95.12%(39/41)和95.00%(38/40)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.001，P=0.980)；所有殘留病例再次經射頻消融治療后復查均達到完全消融。隨訪12個月，觀察組出現(xiàn)4例復發(fā)，對照組5例復發(fā)，兩組患者1年復發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學意義(11.43% vs 14.29%，χ2=0.128，P=0.721)。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者治療前后實驗室指標比較

3 討論

目前，臨床多采用TACE或TAE延遲聯(lián)合局部消融模式治療肝癌[8-9]，即先行TACE/TAE治療，術后1～4周再序貫局部消融術，認為該模式中TACE/TAE術后患者肝功能和全身狀況可以得到充分恢復，后續(xù)再接受消融治療，可減少并發(fā)癥，但將導致患者住院時間延長；若分次入院治療，也會對外地短期內轉診困難的患者造成嚴重困擾，住院花費增加，并且不利于床位周轉，進而導致等待治療患者累積，甚至病情延誤。此外，兩種治療間隔時間越長，可能出現(xiàn)碘油被清除，腫瘤形成新的側支血管或栓塞血管再通，導致局部消融術效果降低。

臨床研究[10]發(fā)現(xiàn)，小肝癌行TACE或TAE治療后，發(fā)熱、疼痛、惡心嘔吐、白細胞和肝腎功能異常等常見不良反應相對較少。因此，筆者擬在小肝癌中實施TAE與局部消融術的短期聯(lián)合治療模式，即患者TAE治療后當日或第2日序貫局部消融治療。有學者[4, 11]將這種短期聯(lián)合模式稱為“同步聯(lián)合治療模式”，認為該治療模式不僅可以減少TACE或TAE與局部消融之間的時間間隔，從而明顯縮短住院時間，并且能夠在碘油或化療藥物濃度最高時發(fā)揮消融作用，可以最大程度協(xié)同滅活腫瘤組織，提高臨床療效，更重要的是，術后并發(fā)癥無明顯增加，但此類研究多為單臂研究。

本研究結果顯示，觀察組與對照組的近期臨床療效相當，殘余病灶經再次消融后均達到完全緩解，術后并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學意義，均無嚴重不良反應，提示兩種治療模式的TAE序貫局部消融均安全有效。進一步比較兩組術前術后實驗室指標，結果顯示兩組患者術后均有WBC一過性上升，肝功能一過性輕度損傷，考慮為消融毀損肝組織所致，兩組變化趨勢一致，無嚴重肝功能損傷，經保肝對癥治療后均可好轉。對兩組患者住院時間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組明顯低于對照組，提示兩種治療模式對患者的臨床獲益相當，但觀察組明顯縮短了住院時間，進而減少了住院花費。

研究[12-14]報道小肝癌行TACE聯(lián)合局部消融術治療的1年復發(fā)率為10%～21%，本研究中兩組患者1年復發(fā)率與上述結果基本一致；分析本研究復發(fā)病例影像學資料，可見均為新發(fā)病灶，原消融區(qū)穩(wěn)定無殘留及復發(fā)，提示兩種治療模式對靶病灶消融基本達到根治性治療效果。

綜上所述，TAE短期序貫局部消融術治療小肝癌不僅安全有效，并且能夠明顯縮短患者住院時間，減少住院花費，合理配置醫(yī)療資源，值得在臨床推廣。

倫理學聲明：本研究方案于2018年5月21日經由北京佑安醫(yī)院倫理委員會審批，批號：京佑科倫字[2018]017號，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：張永宏、孫玉負責課題設計；孫玉、張洪海負責病例入組，資料分析，撰寫論文；龍江、生守鵬負責病例入組，收集和分析數(shù)據(jù)；張永宏、鄭加生負責指導撰寫文章，修改文章并最后定稿。