肖 璐， 顏學(xué)兵， 費(fèi)媛媛

1 徐州醫(yī)科大學(xué) 研究生院， 江蘇 徐州 221000； 2 中國(guó)人民解放軍陸軍第七十一集團(tuán)軍醫(yī)院 感染科， 江蘇 徐州 221000；3 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 感染科， 江蘇 徐州 221000； 4 宿遷市第一人民醫(yī)院 感染科， 江蘇 宿遷 223800

HBV具有泛嗜性，不僅可導(dǎo)致肝損傷，還可以引起其他系統(tǒng)損傷，如腎臟、骨髓、血管等，其中腎臟受累為最常見(jiàn)的肝外表現(xiàn)。HBV導(dǎo)致腎損傷的機(jī)制及其影響因素并未完全明確。由HBV感染引起的腎損傷的病理機(jī)制可能是多方面、多通路的。研究顯示，HBV感染繼發(fā)的腎損傷可能與HBV直接侵犯腎組織[1-2]以及促進(jìn)HBV免疫復(fù)合物沉積[3-6]有關(guān)。此外，安夢(mèng)麗等[7]研究結(jié)果表明HBV x基因(HBx)可通過(guò)誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡造成腎損傷。本研究旨在了解肝纖維化與慢性乙型肝炎(CHB)患者腎損傷的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010年5月—2019年10月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院等省內(nèi)多家醫(yī)院的CHB患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年滿18周歲，診斷為慢性乙型肝炎，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕產(chǎn)婦，既往有高血壓、糖尿病、慢性腎炎、服用腎毒性藥物等其他可能引起腎損傷病史的患者；合并丙型肝炎等其他病毒性肝炎；既往有酒精性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒎蔷凭灾拘愿尾?NAFLD)、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、布加綜合征等其他肝病患者；既往已行阿德福韋酯等抗病毒藥物治療的患者；合并肝癌或其他嚴(yán)重疾病等。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般資料 患者年齡、性別、臨床診斷、流行病學(xué)史及既往病史(高血壓、糖尿病、吸煙飲酒史、服藥史等)。

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo) 血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)、紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)等。肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽汁酸(TBA)、乳酸脫氫酶(LDH)、亮氨酸氨基肽酶(LAP)、腺苷脫氨酶(ADA)、總蛋白、白蛋白(Alb)、球蛋白等。腎功能：尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)，根據(jù)簡(jiǎn)化的腎臟疾病膳食改良(modification of diet in renal disease，MDRD)公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular rate，eGFR)。同時(shí)將eGFR<90 mL·min-1·1.73 m-2定義為腎損傷。eGFR=186×SCr-1.154×年齡-0.203×性別(男性=1.000,女性=0.742)，簡(jiǎn)化MDRD公式中SCr單位為mg/dL，年齡單位為歲。其他指標(biāo)：總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、載脂蛋白A(apoA)、載脂蛋白(apoB)、甲胎蛋白(AFP)、HBV DNA定量、HBV標(biāo)志物定量。以上血液指標(biāo)均使用大型生化自動(dòng)檢測(cè)儀，由醫(yī)院檢驗(yàn)科按照標(biāo)準(zhǔn)步驟進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Kolmogorov Smirnov檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)。非正態(tài)分布計(jì)量資料以M(P25～P75)表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用一元線性回歸分析和Spearman偏相關(guān)分析確定FIB-4與估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)之間的關(guān)系。采用多因素Logistic回歸模型評(píng)估腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素，計(jì)算優(yōu)勢(shì)比(OR)和95%CI。采用多分類(lèi)Logistic回歸分析不同分組的FIB-4與腎損傷的關(guān)系，計(jì)算OR和95%CI。繪制ROC曲線分析FIB-4在腎損傷診斷中的價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入患者798例。根據(jù)研究對(duì)象FIB-4的四分位數(shù)，將人群分為4組，Q1組(FIB-4≤0.74)200例，Q2組(0.74

2.2 通過(guò)年齡和性別矯正后的FIB-4與臨床特征的相關(guān)性 FIB-4與年齡具有相關(guān)性(r=0.650，P<0.001)，經(jīng)過(guò)矯正年齡、性別后采用Spearman偏相關(guān)分析確定FIB-4與eGFR之間的關(guān)系。統(tǒng)計(jì)分析顯示，F(xiàn)IB-4與ALT、AST、ALP、GGT、LDH、TBil、DBil、總蛋白、Alb、球蛋白、LAP、PLT、eGFR、HBV DNA、AFP存在明顯相關(guān)性(P值均<0.05)(表2)。一元線性回歸分析結(jié)果顯示，eGFR與FIB-4呈負(fù)相關(guān)(R2=0.192 9)(圖1)。

圖1 FIB-4與eGFR相關(guān)性

2.3 腎損傷危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析 以CHB患者診斷腎損傷為因變量，將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，采用多因素Logistic回歸分析腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示，HBV DNA和FIB-4是腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表3，圖2)。

表1 按FIB-4分層的研究人群特征

表2 年齡和性別矯正后的FIB-4與臨床特征的相關(guān)性

圖2 不同F(xiàn)IB-4組的腎損傷發(fā)生率

2.4 FIB-4分組與腎損傷風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性 以FIB-4的Q4組作為參考組，多因素Logistic回歸分析不同水平的FIB-4與腎損傷的關(guān)系。與Q4組相比，Q1、Q2和Q3組腎損傷發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別降低8.9%、71.3%和56.1%。在進(jìn)行性別矯正后，Q1、Q2和Q3組腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)分別下降88.7%、71.1%和45%。模型3在模型2的基礎(chǔ)上對(duì)ALP、GGT、TBil、DBil、TBA、LAP和AFP進(jìn)行矯正。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與Q4組相比，Q1、Q2和Q3組腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)分別下降83.8%、58.3%和37.9%。上述結(jié)果提示，隨著FIB-4四分位數(shù)的降低，腎損傷風(fēng)險(xiǎn)逐漸下降。

表3 腎損傷危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

2.5 FIB-4對(duì)腎損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，預(yù)測(cè)腎損傷的AUC為0.74(95%CI：0.67～0.82，P<0.001)，敏感度為0.47，特異度為0.93，最佳截?cái)嘀禐?.48(圖3)。

圖3 FIB-4預(yù)測(cè)腎損傷的ROC曲線

3 討論

HBV感染是一個(gè)重大的全球衛(wèi)生問(wèn)題[9]。我國(guó)現(xiàn)有HBV感染者超7000萬(wàn)，其中CHB患者約占1/3[8]。除HBV導(dǎo)致的肝臟病變，HBV引起的其他器官損害亦影響著多數(shù)人的生命及心理健康。一項(xiàng)韓國(guó)研究[10]表明，HBsAg陽(yáng)性與慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，HBsAg陽(yáng)性者蛋白尿的發(fā)生率較高，慢性HBV感染可能是CKD發(fā)病率增加的一個(gè)因素。Fabrizi等[11]研究顯示，在CKD患者中，HBV感染者較未感染者出現(xiàn)終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)增加，接受核苷類(lèi)似物治療較未經(jīng)治療者風(fēng)險(xiǎn)降低。

CHB患者出現(xiàn)腎損傷的因素尚未完全明確。劉穎等[12]和段英等[13]研究表明，肝硬化的進(jìn)展與腎損傷發(fā)生率增加有關(guān)。周靜婷等[14]研究表明，CHB患者肝臟炎癥活動(dòng)程度與腎損傷有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，HBV DNA和FIB-4為CHB患者發(fā)生腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，既往研究[14]未發(fā)現(xiàn)HBV DNA與腎損傷的關(guān)系，與本研究結(jié)果不一致。進(jìn)一步分析肝纖維化程度與臨床診斷為CHB患者腎損傷之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，高FIB-4與腎損傷風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，F(xiàn)IB-4截?cái)嘀禐?.48，可用于鑒別腎損傷患者。

目前尚未見(jiàn)報(bào)道明確HBV相關(guān)的肝纖維化是否參與了繼發(fā)性的腎損傷，但在NAFLD患者研究中發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪性肝炎組織學(xué)的嚴(yán)重程度與腎功能下降相關(guān)，獨(dú)立于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素、胰島素抵抗、代謝綜合征的組成部分[15]。NAFLD患者肝纖維化程度高與CKD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，高FIB-4與CKD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[16]。上述發(fā)現(xiàn)均提示肝纖維化與腎損傷具有潛在交聯(lián)。本研究選擇臨床上應(yīng)用廣泛的FIB-4作為肝纖維化評(píng)估手段，分析了HBV感染者的肝纖維化程度與腎損傷的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)FIB-4水平高的患者，腎功能受損出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)更高，提示HBV相關(guān)的肝纖維化可能是導(dǎo)致CHB患者出現(xiàn)腎損傷的重要因素。

表4 FIB-4與腎損傷風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

綜上，HBV感染相關(guān)的肝纖維化與患者腎損傷具有顯著的相關(guān)性。本研究為回顧性分析，有一定的局限性。多數(shù)患者未經(jīng)肝穿刺活檢證實(shí)肝纖維化程度。考慮肝穿刺活檢為有創(chuàng)性操作，患者接受度有限，大樣本穿刺研究受限，目前部分非侵入性指標(biāo)或模型被用于預(yù)測(cè)慢性病毒性肝炎肝纖維化嚴(yán)重程度[8, 17-19]，如FIB-4、APRI、GPR、GqHBsR等，結(jié)合FIB-4對(duì)于肝纖維化有較好的預(yù)測(cè)水平[17, 20]，故選擇FIB-4作為肝纖維化評(píng)估手段。筆者認(rèn)為FIB-4對(duì)于肝纖維化出現(xiàn)腎損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值有限，可能需要結(jié)合超聲影像學(xué)和瞬時(shí)彈性成像[21]、磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像[22]更好地分析CHB患者腎功能的影響因素。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2020年11月2日經(jīng)由中國(guó)人民解放軍陸軍第七十一集團(tuán)軍醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2020-008。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：肖璐負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；費(fèi)媛媛參與數(shù)據(jù)整理；顏學(xué)兵負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。