徐柯，陳藝文，羅懷超

(1.成都市第六人民醫(yī)院 檢驗科，四川 成都 610051；2.成都市第六人民醫(yī)院 臨床試驗機構(gòu)辦公室，四川 成都 610051；3.四川省腫瘤醫(yī)院 檢驗科，四川 成都 610042)

肺癌主要是肺泡上皮或支氣管黏膜上皮病變所致，發(fā)病率及病死率較高[1-2]。肺癌患者臨床多伴有發(fā)熱，可分為感染性發(fā)熱及非感染性發(fā)熱，在早期及時判斷是否發(fā)生感染性發(fā)熱對減少抗生素濫用、改善患者預后尤為重要[3]。檢測血清生物標志物是臨床預測感染性發(fā)熱的重要手段，能為判斷感染性發(fā)熱提供依據(jù)。目前研究較多的血清指標包括降鈣素原(procalcitonin，PCT)及超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)，臨床將PCT視為評估感染的高敏感指標[4]，hs-CRP在病原菌感染期含量明顯增加、亦是臨床評估炎癥反應及組織損傷的敏感指標[5]。白細胞(leukocyte，white blood cell，WBC)是臨床診斷感染性疾病的重要依據(jù)，中性粒細胞水平(neutrophil，NETU)與機體抗炎功能有關(guān)，中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)多用于評估炎癥狀態(tài)[6-7]?，F(xiàn)階段臨床研究多集中于分析肺癌合并感染患者血清PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平，關(guān)于5者對肺癌患者感染性發(fā)熱預測價值的報道較少?；诖?，本研究檢測肺癌伴感染性發(fā)熱患者PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR在外周血表達情況，分析對發(fā)熱的預測價值，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年6月—2021年11月96例肺癌伴發(fā)熱患者作為研究對象。納入標準：(1)符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》[8]標準、經(jīng)病理學檢查確診;(2)腋下體溫超過38 ℃;(3)年齡不低于18歲;(4)近期未接受抗菌藥物治療。排除標準：(1)合并肝腎功能障礙、內(nèi)分泌性疾病、自身免疫性疾病和其他部位惡性腫瘤者;(2)藥物、輸血等引起的發(fā)熱;(3)臨床資料不完整者;(4)精神、認知功能存在嚴重損傷者。肺癌患者根據(jù)發(fā)熱原因分為感染性發(fā)熱組(n=71)及癌性發(fā)熱組(n=25)，感染性發(fā)熱參考《醫(yī)院感染診斷標準》[9]，對照組為60例同期健康體檢者。根據(jù)感染癥狀、發(fā)熱情況及醫(yī)院相關(guān)性檢驗將71例肺癌伴感染性發(fā)熱患者根據(jù)發(fā)熱情況分為全身感染組(n=42)及局部感染組(n=29)，全身感染參考《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南》[10]診斷標準，局部感染包括口腔、肺部等單個局部器官感染。收集感染性發(fā)熱組、癌性發(fā)熱組和對照組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、收縮壓、舒張壓及心率等一般資料。

1.2 方法

1.2.1病原菌鑒定 收集肺癌伴感染患者標本(包括血液、尿液及痰液等)，按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》[11]作病原菌培養(yǎng)實驗，于血平板接種標本、并放置于恒溫培養(yǎng)箱(37 ℃)培養(yǎng)1 d，分離純化后采用全自動微生物鑒定系統(tǒng)(西門子MicroscanWalkAway 96 Plus)對鑒定肺癌伴感染患者的感染菌株，根據(jù)鑒定結(jié)果將伴感染患者分為革蘭陰性菌感染及革蘭陽性菌感染。

1.2.2外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平檢測 入院次日清晨采集發(fā)熱患者空腹外周靜脈血5 mL、體檢當日采集對照組空腹外周靜脈血，采集血細胞分析儀檢測WBC、NETU及NLR水平，采用高敏免疫比濁法檢測hs-CRP水平，化學發(fā)光免疫分析法檢測PCT水平。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

感染性發(fā)熱組、癌性發(fā)熱組患者和對照組被檢者在性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓及心率等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 感染學發(fā)熱組和癌性發(fā)熱組患者與對照組被檢者一般資料比較

2.2 不同病原菌感染性發(fā)熱患者外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平

71例感染性發(fā)熱患者共分離出83株病原菌，剔除其中3例多種病原菌生長，最終得出革蘭陰性菌感染患者49例，革蘭陽性菌感染患者19例。革蘭陰性菌感染組外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平高于革蘭陽性菌感染組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同病原菌感染性發(fā)熱肺癌患者外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及

2.3 各組被檢者外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR比較

各組外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(F=666.843、426.208、479.578、919.130、495.374，P<0.05)；感染性發(fā)熱組外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平高于癌性發(fā)熱組和對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；癌性發(fā)熱組外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 各組被檢者外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR比較

2.4 肺癌伴全身性感染或局部性感染患者PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平

肺癌感染性發(fā)熱患者中全身感染組外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平高于局部感染組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 感染性發(fā)熱肺癌患者中全身性感染或局部性感染患者血清PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR比較

2.5 外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平對肺癌患者感染性發(fā)熱的預測價值

ROC曲線結(jié)果顯示，外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR聯(lián)合預測肺癌患者感染性發(fā)熱的AUC為0.912，高于5項指標單獨預測時的AUC(0.746、0.763、0.726、0.752、0.724)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1、表5。

圖1 外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平預測肺癌患者感染性發(fā)熱的ROC曲線

表5 外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平對肺癌患者感染性發(fā)熱的預測價值

3 討論

肺癌患者的免疫功能隨病情進展而不斷降低，導致機體抵抗力衰退，在不同感染源侵犯下易發(fā)生感染，主要體征為發(fā)熱[12]。癌性發(fā)熱與感染性發(fā)熱無關(guān)，且在臨床癥狀尚無特異性表現(xiàn)，不易與感染性發(fā)熱區(qū)分[13]。感染會提高治療難度，導致不良預后，縮短生存周期。早期預測肺癌感染性發(fā)熱情況、明確感染病原菌分布情況對防治感染性發(fā)熱、改善預后具有重要價值。本研究從71例肺癌伴感染性發(fā)熱患者中共分離出83株病原菌，剔除3例多種病原菌生長，最終革蘭陰性菌感染患者49例，革蘭陽性菌感染患者19例，表明感染病原菌主要為革蘭陰性菌，與牟娜等[14]研究結(jié)果一致，提示肺癌伴感染性發(fā)熱主要是革蘭陰性菌感染所致。分析原因為：革蘭陰性菌是條件性感染菌株，肺癌患者由于疾病因素及放化療作用，機體免疫功能損傷，對外界病原菌的抵抗能力明顯減弱，易被感染。徐珂等[15]研究發(fā)現(xiàn)，引起多數(shù)肺癌患者感染的病原菌是肺炎克雷伯菌，與本研究結(jié)果相符。本研究顯示，革蘭陰性菌感染患者外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平高于革蘭陽性菌感染患者，這可能是因為肺癌患者通常需接受放化療，導致免疫功能受到抑制，毒性較強的革蘭陰性菌首先侵襲感染，引發(fā)級聯(lián)炎性反應過程，導致外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平升高。

肺部神經(jīng)內(nèi)分泌細胞可釋放PCT，當機體感染時PCT對炎性因子及內(nèi)毒素的反應性明顯增加，感染嚴重程度會影響PCT水平[16]。PCT在惡性腫瘤發(fā)熱患者的診斷中發(fā)揮著重要作用。hs-CRP受機體內(nèi)環(huán)境的影響較小，當病原菌侵入機體后細胞介素和腫瘤因子等炎性因子會刺激肝臟生成hs-CRP[17]。有報道認為，hs-CRP含量與WBC呈正相關(guān)性，是現(xiàn)階段臨床診斷感染性疾病的常用標志物[18]。WBC是臨床診斷感染疾病的傳統(tǒng)指標，能準確評估感染類型及感染程度。肺癌患者免疫功能顯著降低，白細胞介素-8和NEUT會黏附于內(nèi)皮細胞，加重炎癥反應，導致hs-CRP水平升高。NLR作為評估機體炎癥的新型指標，能評估機體感染情況，有研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者NLR升高會加重氧化損傷，改變機體微環(huán)境，促進感染的發(fā)生[19]。本研究中感染性發(fā)熱組PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR高于癌性發(fā)熱組，與王雅巖等[20]研究基本一致，提示PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平在肺癌伴感染性發(fā)熱患者外周血中明顯升高，在預測感染性發(fā)熱中有一定的價值。分析升高的原因可能為：肺癌伴感染性發(fā)熱患者體內(nèi)存在明顯的炎癥反應激活及炎癥信號通路的激活，促進不同炎癥性介質(zhì)的釋放，具有明顯的炎癥反應累積效應，導致體內(nèi)繼發(fā)性代償機制的消耗顯著增加，最終引起外周血感染性指標升高。進一步研究發(fā)現(xiàn)，不同類型肺癌伴感染性發(fā)熱PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR高于存在差異，其中全身感染患者上述指標更高，與楊富濤等發(fā)現(xiàn)相近[21]。上述指標均與機體免疫炎癥反應，能相互影響，促進炎癥細胞因子的分泌，加重感染程度，其水平越高，感染程度越嚴重。本研究中外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平預測肺癌患者感染性發(fā)熱的AUC分別為0.746、0.763、0.726、0.752、0.724，提示外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平對肺癌患者感染性發(fā)熱具有一定的預測價值，但5項指標聯(lián)合預測的AUC高達0.912，提示五者聯(lián)合能優(yōu)勢互補，可以明顯提高預測價值。因此，臨床密切監(jiān)測肺癌患者外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平，有利于在早期發(fā)現(xiàn)感染性發(fā)熱，并給予針對性干預，從而改善患者預后。

綜上所述，肺癌伴感染性發(fā)熱患者外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平明顯升高，5項指標可作為臨床預測肺癌患者感染性發(fā)熱的參考指標，聯(lián)合能提高預測價值。