朱碧云 王妮 陳卉 應(yīng)曉飛 康娜 張淳

0 引言

2019年新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)在全球范圍內(nèi)廣泛傳播，截至2021年5月7日，全球確診病例超過1.5億例，其中死亡病例超過326萬例[1]。目前，新型冠狀病毒肺炎(以下簡稱新冠肺炎)在全世界范圍內(nèi)廣泛傳播，已經(jīng)成為當(dāng)前乃至未來幾年最嚴(yán)峻的全球性公共衛(wèi)生事件。冬春季節(jié)，也是流感病毒性肺炎爆發(fā)流行的時(shí)間，快速、準(zhǔn)確地鑒別新冠肺炎與流感病毒性肺炎至關(guān)重要，有利于開展針對性的治療，避免醫(yī)療資源浪費(fèi)。

新冠肺炎與普通流感性肺炎在病原學(xué)、流行病學(xué)以及發(fā)病癥狀方面具有一定的相似性，均以發(fā)熱為主要癥狀，且新冠肺炎臨床癥狀不典型或者無臨床癥狀，單純依靠臨床癥狀無法將其與普通流感性肺炎區(qū)分[2-3]。目前兩者確診的金標(biāo)準(zhǔn)均為核酸檢測，但是核酸檢測受控因素較多，容易出現(xiàn)假陰性。另一種鑒別手段是通過CT檢查，但是早期癥狀相似、檢測成本高、檢測結(jié)果滯后及臨床醫(yī)生主觀判斷失誤等均會(huì)為結(jié)果造成差異。

臨床研究[4-5]及《新型冠狀病毒肺炎診療方案》均指出，新冠肺炎患者外周白細(xì)胞總數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白等多項(xiàng)指標(biāo)均會(huì)有所變化，為開展基于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的診斷和鑒別診斷模型研究提供了依據(jù)。近年來，機(jī)器學(xué)習(xí)已逐漸應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，通過對樣本集進(jìn)行學(xué)習(xí)，發(fā)現(xiàn)其中隱含的規(guī)律，對疾病的早期診斷及預(yù)后具有重要的臨床指導(dǎo)意義[6-8]。由于流感病毒性肺炎和新冠肺炎均可以通過呼吸道傳播，臨床癥狀與新冠肺炎相似，容易造成誤診與漏診，為此，進(jìn)行兩者的鑒別診斷模型的研究具有重要意義。本研究回顧性收集新冠肺炎及流感病毒性肺炎患者的七大類84項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)，采用決策樹及其集成學(xué)習(xí)算法建立兩類肺炎的鑒別診斷模型，并篩選影響診斷結(jié)果的重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，為醫(yī)生診斷提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及預(yù)處理

回顧性收集首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院2020年1月至6月收治的327名新冠肺炎患者入院后的首次實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，由于其中152名患者在醫(yī)院信息系統(tǒng)中記錄的實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目過少，被直接剔除，最后剩余有效數(shù)據(jù)175例。以相同方式選取2019年同期收治的157名流感病毒性肺炎患者的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。提取全血細(xì)胞分析、電解質(zhì)系列、降鈣素原檢測、尿液分析、急診肝功、心肌酶譜、凝血組合七項(xiàng)，共計(jì)84個(gè)指標(biāo)。尿液相關(guān)指標(biāo)中，有17%左右數(shù)值缺失，其余指標(biāo)的缺失值不足10%或更少，這部分缺失值利用所有樣本的眾數(shù)進(jìn)行插補(bǔ)。另外，尿液檢查的8個(gè)指標(biāo)均有超過95%的患者結(jié)果為陰性，故將其剔除，最終剩余76個(gè)特征。

1.2 基于Logistic回歸的特征選擇

由于特征較多，特征之間可能具有一定的相關(guān)性及存在噪聲特征，影響診斷分類的效果。因此，在建立診斷模型之前，利用單因素Logistic回歸分析進(jìn)行特征篩選，保留P<0.05的特征用于下一步建模。

1.3 構(gòu)建診斷模型及識(shí)別重要指標(biāo)

本研究采用CART決策樹以及基于決策樹的集成算法建立分類(診斷)模型。相對其他算法，決策樹算法相對簡單，計(jì)算復(fù)雜度不高，模型輸出結(jié)果直觀，易于理解和實(shí)現(xiàn)。

但是決策樹的構(gòu)建主要依賴于訓(xùn)練集，其預(yù)測結(jié)果的準(zhǔn)確率往往不高，可擴(kuò)展性也不是很好[9]，因此，本研究除了構(gòu)建單棵決策樹模型外，還采用了兩種以單棵決策樹為弱分類器的集成模型，即隨機(jī)森林分類器和極端梯度提升(eXtreme gradient boosting，XGBoost)分類器。在本研究中，這兩個(gè)集成模型均分別包含200棵決策樹。此外，在構(gòu)建決策樹模型時(shí)通常使用基尼系數(shù)或信息增益選擇樹的分支節(jié)點(diǎn)，因此本文利用CART決策樹和隨機(jī)森林提供的特征基尼系數(shù)以及XGBoost提供的特征平均增益來評價(jià)特征的重要性[10-11]。

1.4 分類診斷算法的性能評價(jià)

考慮到樣本例數(shù)較少以及運(yùn)算耗時(shí)，采用5折交叉驗(yàn)證法計(jì)算準(zhǔn)確率、精確率、召回率、F1分?jǐn)?shù)。利用接受者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積(area under curve，AUC)綜合評價(jià)預(yù)測模型的性能，并對各折返回的特征重要性求均值，篩選出影響分類結(jié)果的重要因素。

2 結(jié)果

2.1 特征選擇

將76個(gè)特征逐一進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，保留46個(gè)P值小于0.05的特征，涵蓋14個(gè)全血細(xì)胞分析指標(biāo)、7個(gè)電解質(zhì)系列指標(biāo)、降鈣素原檢測、9個(gè)尿液分析指標(biāo)、6個(gè)急診肝功指標(biāo)、4個(gè)心肌酶譜指標(biāo)、6個(gè)凝血相關(guān)指標(biāo)。具體結(jié)果見表1。其中，優(yōu)勢比(odds ratio，OR)值大于1的指標(biāo)，表示其為確診新冠的危險(xiǎn)因素，需引起注意。

表1 經(jīng)單因素Logistic回歸分析后部分特征初篩結(jié)果

2.2 模型預(yù)測結(jié)果

各模型預(yù)測結(jié)果見表2及圖1。結(jié)果顯示，單棵CART決策樹模型的整體表現(xiàn)最差；隨機(jī)森林模型的召回率優(yōu)于其他模型；XGBoost的準(zhǔn)確率、精確率、F1分?jǐn)?shù)和AUC值最高，整體表現(xiàn)最好。

表2 決策樹、隨機(jī)森林以及XGBoost模型預(yù)測結(jié)果

圖1 決策樹、隨機(jī)森林以及XGBoost模型分類性能(ROC曲線及混淆矩陣)

2.3 重要因素識(shí)別

對決策樹、隨機(jī)森林和XGBoost各折返回的特征重要性求均值，排名前10的指標(biāo)及其平均重要性如表3所示。三種模型中，降鈣素原重要性均排在第一位，說明此指標(biāo)在三種模型預(yù)測新冠肺炎中具有重要作用。排名靠前的10個(gè)指標(biāo)中，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比，白蛋白、總蛋白，C反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原定量測定6個(gè)指標(biāo)均涵蓋在其中，提示這些指標(biāo)或有臨床意義。

表3 不同預(yù)測模型提供的特征重要性

3 討論

新冠肺炎的臨床癥狀主要是發(fā)熱、干咳、乏力，這與流感病毒性肺炎很相似。另外新型冠狀病毒感染后臨床癥狀多樣性及不典型性給診斷帶來很大的困難[12-13]。目前兩種疾病確診均依靠病毒核酸檢測，但是核酸檢測受控因素較多，特別是COVID-19流行高峰期時(shí)，其敏感度僅為59%[14]。本研究對患者的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)進(jìn)行清理、挖掘，利用機(jī)器學(xué)習(xí)模型對兩種病毒性肺炎進(jìn)行鑒別預(yù)測，并從中找出對兩種疾病診斷影響較大的因素，以期為兩種病毒性肺炎的鑒別診斷提供參考意見。

目前，隨著海量醫(yī)療健康大數(shù)據(jù)的產(chǎn)生，傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法已經(jīng)無法滿足數(shù)據(jù)分析需求，越來越多的研究學(xué)者開始嘗試?yán)脵C(jī)器學(xué)習(xí)方法，如決策樹及其集成學(xué)習(xí)算法，建立診斷模型。曾雪元等[6]利用決策樹算法構(gòu)建缺血性卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測模型，模型精確度為81%。楊青等[7]采用決策樹算法構(gòu)建腫瘤患者難免性壓瘡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型， ROC曲線下面積為0.84。隨機(jī)森林和XGBoost是基于決策樹的集成學(xué)習(xí)算法，有研究表明，其性能通常要優(yōu)于單棵決策樹。于大海等[8]將Logistic回歸方法篩選出的與并發(fā)上消化道出血有關(guān)聯(lián)的變量作為輸入變量，建立隨機(jī)森林和決策樹模型，決策樹的準(zhǔn)確率(75.1%)和ROC曲線下面積(0.72)均低于隨機(jī)森林(88.9%和0.909)。本研究的結(jié)果也顯示，隨機(jī)森林和XGBoost模型的綜合預(yù)測性能要優(yōu)于單一決策樹模型，ROC曲線下面積高達(dá)0.958和0.963，證實(shí)了基于決策樹的集成模型在進(jìn)行新冠肺炎鑒別診斷時(shí)具有優(yōu)越的性能。高瞻等[15]以患者生化檢驗(yàn)數(shù)據(jù)為特征，借助XGBoost模型建立新冠肺炎智能檢測系統(tǒng)，雖然可以達(dá)到94.3%的準(zhǔn)確率，但敏感度低于本研究的結(jié)果(83.3%與90.8%)，容易造成新冠肺炎患者漏診，說明僅使用生化指標(biāo)進(jìn)行診斷預(yù)測仍有一定的局限性。

利用決策樹及其集成算法建立預(yù)測模型得到的另一個(gè)有意義的結(jié)果是篩選出了影響預(yù)測結(jié)果的重要因素。白歡等[4]分析新冠肺炎患者早期外周血實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、血清鈣顯著降低，C反應(yīng)蛋白顯著升高。劉子硯等[5]對347例新冠肺炎患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行分析，顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo)有明顯異常?；跀?shù)據(jù)挖掘方法，本研究也發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比、白蛋白、總蛋白、C反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原定量測定均是鑒別診斷新冠肺炎的重要因素，提示除核酸檢測和影像學(xué)檢查外，血常規(guī)、生化指標(biāo)及凝血機(jī)制結(jié)果可輔助臨床醫(yī)生進(jìn)行診療。

4 結(jié)論

在醫(yī)療資源緊張和核酸檢測準(zhǔn)確率有待改進(jìn)的情況下，本研究基于決策樹的集成算法在利用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行流感病毒性肺炎與新冠肺炎的鑒別診斷時(shí)具有一定的參考意義。本研究也存在一定的局限性。本研究僅限于普通流感病毒性肺炎與新冠肺炎的鑒別診斷，尚不適用于一般的新冠肺炎診斷。此外，由于疾病的特殊性，本研究的病例樣本量較少，一些患者還可能同時(shí)伴有其他疾病，這些都可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。今后將在進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上增加鑒別診斷疾病的種類，為新冠肺炎的臨床診斷提供更多參考依據(jù)。