楊 行， 許紅梅， 馬莎莎， 于儷超， 盧 潔

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator-associated pneumonia, VAP)是機(jī)械通氣患者在氣管插管48 h以后出現(xiàn)的肺部感染性炎癥[1]。由于VAP的流行病學(xué)和診斷標(biāo)準(zhǔn)存在爭議，其報(bào)道的發(fā)病率差異很大(5%～40%不等)[2]。VAP不僅發(fā)病率高，病死率也高。據(jù)報(bào)道[3]，與VAP相關(guān)的病死率約為10%。目前，VAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依靠臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查等手段對患者進(jìn)行綜合評估，由于臨床癥狀、體征及影像學(xué)檢查大多缺乏特異性，容易出現(xiàn)誤診[4]，因此需要更客觀的診斷指標(biāo)。近年來，新型生物標(biāo)志物診斷VAP的綜合研究受到了廣泛關(guān)注?？扇苄运铇蛹?xì)胞觸發(fā)受體-1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1， sTREM-1)是免疫球蛋白超家族的成員，由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌，與炎癥反應(yīng)相關(guān)[5-6]。目前，已有研究[8]證實(shí)，血清和肺泡灌洗液中sTREM-1對VAP的早期診斷效果較好，受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)為0.79、0.88。但也有研究[9-10]顯示，血清和肺泡液中sTREM-1對VAP的診斷意義不大，AUC<0.6。故本研究采用Meta分析的方法對血清和肺泡灌洗液sTREM-1在成人VAP中的診斷價(jià)值進(jìn)行綜合評價(jià)，以期為成人VAP的診斷提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普資訊數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間從建庫開始截止至2022年3月1日。中文檢索詞：“可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1/可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)性受體1/sTREM-1/呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎/VAP”，英文檢索詞：“soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1/sTREM-1/ventilator associated pneumonia/VAP”，以主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①有關(guān)血清或肺泡灌洗液sTREM-1對VAP診斷價(jià)值的原始研究；②年齡≥18周歲；③結(jié)局指標(biāo)為患者發(fā)生VAP；④語言為中文或英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺乏敏感度、特異度等評價(jià)指標(biāo)及數(shù)據(jù)存在重復(fù)使用的文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)綜述、會議摘要；③無法獲取全文及信息不全的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)與數(shù)據(jù)提取 使用診斷試驗(yàn)質(zhì)量評估工具QUADAS-2[7]對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。由兩名課題組成員獨(dú)立閱讀全文完成文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)與數(shù)據(jù)提取，意見出現(xiàn)分歧時(shí)，由兩人共同討論決定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用RevMan 5.3軟件、Meta-Disc 1.4軟件和Stata 13.0軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)算合并敏感度、合并特異度、合并陽性似然比、合并陰性似然比、合并診斷比值比、繪制合并受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線并計(jì)算曲線下面積(area under curve, AUC)。進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P<0.1或I2>50%則認(rèn)為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之采用固定效應(yīng)模型，并對可能的異質(zhì)性來源進(jìn)行亞組分析。繪制漏斗圖進(jìn)行文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)598篇，其中中國知網(wǎng)64篇、萬方數(shù)據(jù)庫60篇、維普資訊數(shù)據(jù)庫1篇、PubMed 377篇、Embase 48篇、Web of Science 45篇、The cochrane Library數(shù)據(jù)庫3篇。去除重復(fù)文獻(xiàn)62篇，閱讀題目和摘要初篩掉479篇，對初篩后的57篇文獻(xiàn)下載全文進(jìn)行閱讀。最終納入文獻(xiàn)29篇[8-36]，其中中文文獻(xiàn)18篇，英文文獻(xiàn)11篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入文獻(xiàn)中共3107例患者，其中病例組1423例，對照組1684例。納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 采用RevMan 5.3軟件使用診斷試驗(yàn)質(zhì)量評估工具QUADAS-2對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，具體結(jié)果見圖2。

圖2 基于QUADAS-2的納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1 閾值效應(yīng)分析 采用Meta-Disc 1.4軟件計(jì)算敏感度對數(shù)與(1-特異度)對數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)r及P值來判斷有無閾值效應(yīng)。血清sTREM-1的Spearman相關(guān)系數(shù)r=-0.200，P=0.411；肺泡灌洗液sTREM-1的Spearman相關(guān)系數(shù)r=-0.059，P=0.834，均提示無閾值效應(yīng)，可以對敏感度、特異度等指標(biāo)進(jìn)行合并。

2.3.2 非閾值效應(yīng)異質(zhì)性檢驗(yàn) 采用Meta-Disc 1.4軟件合并血清sTREM-1敏感度異質(zhì)性分析得I2=50.0%，P=0.0071，合并血清sTREM-1特異度異質(zhì)性分析得I2=85.5%，P=0.0000。合并肺泡灌洗液sTREM-1敏感度異質(zhì)性分析得I2=59.7%，P=0.0016；合并肺泡灌洗液sTREM-1特異度異質(zhì)性分析得I2=83.6%，P=0.0000。所有指標(biāo)I2>50%，說明納入原始文獻(xiàn)之間存在較大的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2.3.3 合并效應(yīng)量

血清sTREM-1診斷成人VAP風(fēng)險(xiǎn)的合并敏感度為0.79[95%CI(0.77，0.81)]，合并特異度為 0.73[95%CI(0.70，0.76)]，合并陽性似然比為3.31[95%CI(2.43，4.52)]，合并陰性似然比為0.28[95%CI(0.23，0.35)]，合并診斷比值比為12.88[95%CI(7.87，21.09)]，合并AUC為0.86。

肺泡灌洗液sTREM-1診斷成人VAP風(fēng)險(xiǎn)的合并敏感度為0.82[95%CI(0.78，0.85)]，合并特異度為0.78[95%CI(0.75，0.81)]，合并陽性似然比為3.49[95%CI(2.83，5.12)]，合并陰性似然比為0.27[95%CI(0.19，0.37)]，合并診斷比值比為14.81[95%CI(8.58，25.58)]，合并AUC為0.87。

結(jié)果顯示，肺泡灌洗液sTREM-1診斷患者VAP的敏感度和特異度較高，具體見圖3、4。

2.3.4 Meta回歸分析及亞組分析

納入研究均為前瞻性研究、血清和肺泡灌洗液sTREM-1診斷方法均為ELISA。因此，采用Meta回歸分別分析血清和肺泡灌洗液sTREM-1可能異質(zhì)性的來源，自變量選擇如下：樣本量(≤100例、>100例)、文章發(fā)表時(shí)間(≤5年、>5年)、第一作者國籍(國內(nèi)、國外)、VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)(國內(nèi)指南、國外指南、不清楚)。結(jié)果顯示，異質(zhì)性來源于血清sTREM-1的發(fā)表年份、肺泡灌洗液sTREM-1的VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)(P<0.05)，見表2。

表2 Meta回歸分析異質(zhì)性來源

分別對血清sTREM-1的發(fā)表年份、肺泡灌洗液sTREM-1的VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見表3。

圖3 血清sTREM-1診斷VAP合并敏感度、合并特異度、合并比值比和合并ROC曲線圖

圖4 肺泡灌洗液sTREM-1診斷VAP合并敏感度、合并特異度、合并比值比和合并ROC曲線圖

表3 血清和肺泡灌洗液sTREM-1診斷成人VAP的亞組分析

2.3.5 發(fā)表偏倚 采用Stata 16.0軟件繪制Deek漏斗圖對血清和肺泡灌洗液sTREM-1進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，P值分別為0.147和0.101，均不存在潛在的發(fā)表偏倚，見圖5。

圖5 血清sTREM-1(A)和肺泡灌洗液sTREM-1(B)的漏斗圖

3 討論

VAP是機(jī)械通氣的常見并發(fā)癥，不僅延長患者的住院時(shí)間及增加患者痛苦，甚至導(dǎo)致患者死亡。因此，對其進(jìn)行早期診斷十分重要。通常將肺活檢的培養(yǎng)認(rèn)定為VAP診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于該診斷標(biāo)準(zhǔn)是有創(chuàng)檢查，易出現(xiàn)并發(fā)癥，不易被患者接受，在臨床上應(yīng)用有一定困難。目前常用臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及血培養(yǎng)指標(biāo)等作為VAP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但臨床癥狀、影像學(xué)檢查大多缺乏特異性。羅運(yùn)山等[37]指出，采用上述指標(biāo)進(jìn)行VAP診斷的特異度為75%、敏感度為69%，而血培養(yǎng)指標(biāo)的敏感度不足25%。因此，探索更加敏感的生物標(biāo)志物以提高VAP診斷的敏感度和特異度已成為研究的熱點(diǎn)[38]。

sTREM-1是由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌的一種炎癥診斷指標(biāo)[39]，目前研究多集中于血清、肺泡灌洗液中sTREM-1對VAP的診斷價(jià)值。田洪梅等[24]提出，血清sTREM-1可作為VAP早期診斷生物標(biāo)志物，以17.12 pg/mL為臨界值，診斷VAP的敏感度為87.1%，特異度為80.5%。Huh等[35]研究提出，肺泡灌洗液sTREM-1可以用于診斷VAP，以184 pg/mL為臨界值，診斷VAP的敏感度為75.0%，特異度為84.0%，此研究結(jié)果也得到了國內(nèi)研究的證實(shí)[19]。然而，有關(guān)血清和肺泡灌洗液sTREM-1對VAP診斷價(jià)值的結(jié)論并不一致，有研究[9-10]表明，血清和肺泡灌洗液sTREM-1對VAP的診斷價(jià)值較低，AUC<0.6。因此，本研究采用Meta分析的方法對血清和肺泡灌洗液sTREM-1在成人VAP中的診斷價(jià)值進(jìn)行綜合評價(jià)，結(jié)果顯示，血清sTREM-1合并敏感度為0.79、合并特異度為0.73，肺泡液sTREM-1合并敏感度為0.82、合并特異度為0.78，這兩種指標(biāo)對VAP均有診斷價(jià)值，均可成為鑒別指標(biāo)，但肺泡液sTREM-1的性能更好，說明在成人VAP診斷中肺泡灌洗液sTREM-1具有更好的診斷和鑒別能力。

AUC是反映診斷價(jià)值的重要指標(biāo)，0.5≤AUC≤0.7診斷價(jià)值較低；0.70.9診斷價(jià)值較高。本研究中血清和肺泡灌洗液sTREM-1對VAP的合并AUC為0.86、0.87，說明兩者對VAP均有中等的診斷價(jià)值。譚家余等[40]Meta分析指出，sTREM-1對VAP診斷的AUC為0.90，本研究低于該文獻(xiàn)，可能是由于兩項(xiàng)Meta分析的納入人群有差異，本研究只納入了成人患者，而該Meta分析文獻(xiàn)納入了包括新生兒等所有人群，并且部分研究納入了非VAP的疑似患者，可能會夸大研究的效果。近年來，部分研究[41]發(fā)現(xiàn)，相比于單一指標(biāo)進(jìn)行疾病診斷，聯(lián)合其他指標(biāo)或者評估工具能顯著提高診斷效能。有研究[19,27]將sTREM-1聯(lián)合其他指標(biāo)對VAP進(jìn)行診斷，顯示診斷效能比單一指標(biāo)更高，這也為VAP的診斷提供了新的方法。

經(jīng)Spearman相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本Meta分析的異質(zhì)性與閾值效應(yīng)無關(guān)，并對非閾值效應(yīng)導(dǎo)致的異質(zhì)性進(jìn)行了亞組分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性與樣本量、sTREM-1診斷方法及研究設(shè)計(jì)類型等無關(guān)，與血清sTREM-1的發(fā)表年份、肺泡灌洗液sTREM-1的VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)系。從血清sTREM-1發(fā)表年份來看，5年內(nèi)發(fā)表的文獻(xiàn)合并敏感度、特異度分別為0.76、0.71，低于發(fā)表年份超過5年的文獻(xiàn)，這可能是由于隨著診斷技術(shù)的發(fā)展，診斷要求更加精準(zhǔn)，5年內(nèi)發(fā)表文獻(xiàn)中出現(xiàn)陰性結(jié)果的研究隨之增多，對敏感度及特異度的影響較大，從而導(dǎo)致異質(zhì)性的發(fā)生。從肺泡灌洗液sTREM-1的VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)來看，納入文獻(xiàn)的VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，未明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)較多，占33.3%(6/18)，進(jìn)行合并敏感度、特異度分析發(fā)現(xiàn)，未明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)合并敏感度、特異度為0.70、0.74，低于明確VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，這部分文獻(xiàn)可能是由于VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)的不一致，從而導(dǎo)致異質(zhì)性。

本Meta分析雖然在充分納入中英文相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，采用Meta回歸和亞組分析方法評估異質(zhì)性來源。但也具有一定局限性：①部分納入文獻(xiàn)的樣本量較少，可能會影響結(jié)果的可靠性；②部分納入文獻(xiàn)VAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，也會造成不同程度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；③納入文獻(xiàn)雖然是中、英文文獻(xiàn)，但部分英文文獻(xiàn)也來自中國，可能存在一定程度的區(qū)域性偏倚。

本研究對血清和肺泡液sTREM-1對成人VAP的診斷價(jià)值進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，兩者均有一定的診斷價(jià)值，其中肺泡灌洗液sTREM-1的效果更佳。未來可以探索開展多中心、大樣本的研究，使用肺泡灌洗液sTREM-1聯(lián)合臨床癥狀、體征、影像學(xué)檢查結(jié)果等對VAP進(jìn)行診斷，以提高診斷的敏感度和特異度。