戚媛媛，吳婷妮，王 汀

（安徽醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，安徽 合肥 230032）

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2 型即 SARS-CoV-2，是單鏈陽(yáng)性 RNA 病毒，自 2019 年 12 月在中國(guó)武漢爆發(fā)后迅速席卷全球，對(duì)人體健康安全和社會(huì)發(fā)展造成了嚴(yán)重危害，自疫情爆發(fā)以來，世界各地的研究人員借鑒先前對(duì)其它冠狀病毒疫苗（如 FIPV、SARS、MERS 等）的研究經(jīng)驗(yàn)來開發(fā) SARS-CoV-2疫苗[1]。目前已經(jīng)進(jìn)入 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)或已經(jīng)上市開始使用的幾類疫苗分別有滅活疫苗[2]、核酸疫苗[3-4]、載體疫苗[5]和重組蛋白疫苗[6]，本篇綜述將對(duì)新型冠狀病毒和這些疫苗的研發(fā)情況進(jìn)行詳細(xì)介紹，并進(jìn)行總結(jié)和展望。

1 新型冠狀病毒

2019 年 12 月末，中國(guó)武漢爆發(fā)了大規(guī)模的病毒感染事件，中國(guó)衛(wèi)生部于 2020 年 1 月初將這種病毒命名為新型冠狀病毒即 2019-nCoV，該病毒在全球迅速傳播，2020 年 1 月 30 日，世界衛(wèi)生組織將其命名為 SARS-CoV-2[7]。SARS-CoV-2 最初的感染部位是呼吸道，感染者可分為有癥狀和無(wú)癥狀兩種表現(xiàn)形式，有癥狀型即表現(xiàn)出發(fā)熱、腹瀉、惡心等癥狀，嚴(yán)重的還會(huì)出現(xiàn)呼吸困難，甚至危及生命；無(wú)癥狀患者，即沒有發(fā)熱、咳嗽、咽痛等相關(guān)臨床癥狀，但新冠病毒病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果卻呈陽(yáng)性[8]。此外，無(wú)癥狀和輕度患病的機(jī)體相對(duì)于重度感染者產(chǎn)生的抗體水平較低，這對(duì)理解群體免疫有重要的意義。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，65 歲以上的個(gè)體及各個(gè)年齡段中具有嚴(yán)重性疾病或免疫功能低下的個(gè)體更容易感染新冠病毒，并產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，因此，急需開發(fā)安全有效的疫苗和藥物去預(yù)防、控制和治療 SARS-CoV-2 的感染[9]。

目前已發(fā)現(xiàn) 6 種可感染人類的冠狀病毒，分別為甲型冠狀病毒 HCoV229E、HCoV-NL63，β 冠狀病毒 HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV-1、MERS；SARS-CoV-2 屬于冠狀病毒科的 β 冠狀病毒，是一種新型 RNA 病毒，主要編碼四種結(jié)構(gòu)蛋白和多種非結(jié)構(gòu)蛋白，其中結(jié)構(gòu)性蛋白包括刺狀蛋白（S）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）、核衣殼蛋白（N）[10]。研究表明，SARSCoV-2 病毒與人類 SARS-CoV-1 病毒核苷酸的同源性高達(dá) 82%，人體的 ACE2 是 SARSCoV-2 病毒刺突蛋白結(jié)合的主要受體，因此阻斷刺突蛋白與 ACE2 的結(jié)合是開發(fā)新冠病毒疫苗的主要策略。對(duì)刺突蛋白（S）-ACE2 受體復(fù)合物的最新結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，確定了 SARS-CoV-2 的刺突蛋白（S）的 RBD 區(qū)的幾個(gè)氨基酸的變化，這些變化可稱之為突變，導(dǎo)致了 SARS-CoV-2 刺突蛋白與人 ACE2 的親和力更高[11]。研究顯示，從處于康復(fù)期的 SARS-CoV-2 感染患者體內(nèi)分離的中和抗體，在獼猴和倉(cāng)鼠的預(yù)防和治療環(huán)境中抑制了 SARS-CoV-2 感染，這表明，中和抗體滴度可作為臨床前研究和臨床研究中評(píng)估 SARS-CoV-2 疫苗的生物標(biāo)記物。

2 各類疫苗的研發(fā)情況

目前世界各國(guó)研發(fā)的 SARS-CoV-2 疫苗有多種不同類型，如滅活疫苗、載體疫苗、重組蛋白疫苗、核酸疫苗（包括 DNA 和 mRNA 的疫苗）。根據(jù)以往疫苗的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，一種疫苗成功研發(fā)并大規(guī)模應(yīng)用通常需要 10 到 15 年的時(shí)間，考慮到疫情的嚴(yán)重，已將新冠疫苗研發(fā)的時(shí)間縮短至 2～3 年[12]。截至目前，全球范圍內(nèi)已有超過 100 多種的 SARS-CoV-2 疫苗處于不同的臨床試驗(yàn)階段，其中已經(jīng)進(jìn)入 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)或開始使用的各種類型的 SARS-CoV-2 疫苗總結(jié)見表 1，以下將對(duì)這些疫苗進(jìn)行詳細(xì)的介紹。

Table 1 SARS-CoV-2 vaccines that have entered Phase III clinical trials or have been put into use globally 表 1 全球進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)或已經(jīng)投入使用的新型冠狀病毒疫苗

2.1 滅活疫苗

滅活疫苗屬于傳統(tǒng)疫苗，采用物理或化學(xué)方法使病毒失去活性，但保留了病毒蛋白的抗原性，因此仍可引起機(jī)體的免疫反應(yīng)，滅活疫苗具有相對(duì)成熟的技術(shù)和較高的開發(fā)速度，已成為中國(guó)研發(fā) SARS-COV-2 疫苗的首選路徑之一。

目前，中國(guó)研發(fā)的 SARS-COV-2 滅活疫苗主要有三個(gè)已經(jīng)進(jìn)入了 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)，分別是由武漢生物制品研究所、北京生物制品研究所、北京科興生物制品公司研發(fā)。2020 年 6 月 16 日國(guó)藥集團(tuán)武漢生物制品公布了滅活疫苗的 Ⅰ、Ⅱ 期臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示，受試者在第 0 天和第 28 天分別接種不同劑量的疫苗后，產(chǎn)生抗體的概率是 100%，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[13]。2020年 7月 16 日起，在阿聯(lián)酋等多個(gè)國(guó)家開展 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)采用“國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行”對(duì)照設(shè)計(jì)，2020 年 12 月 15 日疫苗在中國(guó)各地陸續(xù)進(jìn)行免費(fèi)的接種，數(shù)據(jù)顯示疫苗的保護(hù)效力為 79.34%，中和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率為 99.52%，這一數(shù)據(jù)遠(yuǎn)高于世界衛(wèi)生組織提出的不低于50% 的標(biāo)準(zhǔn)[14]。

國(guó)藥集團(tuán)北京生物制品研究所于 2020 年 6 月 28 日公布了其滅活疫苗的 Ⅰ、Ⅱ 期臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示受試者在接種疫苗后無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且都產(chǎn)生了高滴度的中和抗體，中和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率超過 90%，這表明疫苗具有較高的安全性和免疫原性[15]。12 月 23 日，此滅活疫苗上市申請(qǐng)正式獲得藥監(jiān)局受理，截止 2021 年 2 月 17 日，這兩種滅活疫苗均已投入使用。

科興生物采用了非典時(shí)期研發(fā) ISCV 疫苗的相似的策略去研發(fā) Corona Vac 候選疫苗，在小鼠、大鼠和恒河猴中進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示 Corona Vac 能夠誘導(dǎo)特異性中和抗體。在 Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗(yàn)中，約 743 名年齡在 18～59 歲的受試者接種 Corona Vac疫苗，接種后大多數(shù)參與者出現(xiàn)了輕度不良反應(yīng)，Ⅱ 期臨床實(shí)驗(yàn)中，受試者產(chǎn)生的免疫反應(yīng)比 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)更強(qiáng)，在給藥劑量分別為 3 μg 和 6 μg 的兩組中，血清轉(zhuǎn)化率均超過了 90%。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，與間隔14 天進(jìn)行疫苗的兩次接種相比，間隔 28 天接種疫苗可產(chǎn)生更強(qiáng)的抗體反應(yīng)，受試者在接種第二劑疫苗后的第 28 天，體內(nèi)的中和抗體水平在 23.8～65.4 之間。同時(shí)，在中國(guó)進(jìn)行的針對(duì) 60 歲及以上的健康成年人的 I/II 期臨床研究結(jié)果顯示疫苗在這些人中的血清轉(zhuǎn)化率均高于 90%，也表明了 Corona Vac 具有良好的免疫原性[16]。Corona Vac 迄今已在巴西、土耳其、印度尼西亞、智利進(jìn)行了 III 期臨床試驗(yàn)，2021 年 1 月 10 日印度尼西亞當(dāng)?shù)嘏R床試驗(yàn)得出 Corona Vac 疫苗的有效率為 65.3%。

2.2 腺病毒載體疫苗

腺病毒載體疫苗是以腺病毒為載體，將抗原基因載入到載體中制成的疫苗，此類疫苗廣泛應(yīng)用于傳染性疾病以及癌癥的治療中。中國(guó)首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的 Ad5-nCoV 新冠疫苗，由軍事醫(yī)學(xué)研究院陳薇院士團(tuán)隊(duì)和康希諾生物公司聯(lián)合開發(fā)，于 2020 年 3 月 16 日正式開展 I 期臨床試驗(yàn)，為了加快對(duì)這一候選疫苗的臨床評(píng)估過程，研究團(tuán)隊(duì)根據(jù) Ⅰ 期接種后第 7 天和 14 天的數(shù)據(jù)，于 2020 年 4 月 12 日正式啟動(dòng) II 期臨床試驗(yàn)，主要目的是進(jìn)一步確認(rèn)疫苗在人群中廣泛接種后的免疫效力和安全性，同時(shí)確定免疫程序和免疫劑量[17-18]。I/II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，受試者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，疫苗的安全性和有效性均良好，Ad5-nCoV 疫苗在俄羅斯的 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，92.5% 的受試者接種該疫苗后產(chǎn)生了高水平的中和抗體，預(yù)計(jì)研究全部完成日期大概在 2021 年 7 月 31 日。

AZD1222 由英國(guó)牛津大學(xué)與阿斯利康合作研究，I/II 期臨床試驗(yàn)在 2020 年 4 月 23 日～5 月 21 日期間開展，結(jié)果顯示受試者在注射疫苗 14 天后，體內(nèi)特異性 T 細(xì)胞達(dá)到峰值，在第28 天，抗刺突蛋白的 IgG 抗體水平上升，并且在二次補(bǔ)種疫苗后進(jìn)一步升高。此外，在單次疫苗注射后，91% 的受試者體內(nèi)都產(chǎn)生了針對(duì)新冠病毒的中和抗體反應(yīng)，在補(bǔ)種第二針后，所有受試者都產(chǎn)生了中和抗體反應(yīng)，從目前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可看出，AZD1222 新冠疫苗能夠在兩個(gè)方向同時(shí)引起免疫反應(yīng)，其抗體和殺傷性 T 細(xì)胞的保護(hù)效果至少能維持 2 個(gè)月[19-20]。III 期臨床試驗(yàn)擴(kuò)展到美國(guó)，以評(píng)估其安全性、免疫原性和效能。2020 年 9 月 8 日，由于一名受試者出現(xiàn)罕見的與脊髓炎有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀導(dǎo)致疫苗 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)暫停，經(jīng)過獨(dú)立審查后認(rèn)為疾病與疫苗的相關(guān)度不高，因此，Ⅲ 期臨床試驗(yàn)已于 2020 年 9 月 12 日重新恢復(fù)。2020 年 11 月 23 日，在英國(guó)和巴西進(jìn)行 AZD1222 新冠疫苗的 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)的中期分析結(jié)果顯示，疫苗可有效預(yù)防COVID-19，在接種疫苗的所有受試者中，沒有出現(xiàn)住院或重癥病例情況。中期分析中共有 131 例 COVID-19 病例，當(dāng) AZD1222 以一半劑量給藥，然后間隔至少一個(gè)月再給予一次全劑量，疫苗療效達(dá)到 90%；而當(dāng)以兩次全劑量給藥，期間至少間隔一個(gè)月時(shí)，療效為 62%，綜合分析得出疫苗平均療效為 70%[21]。

強(qiáng)生公司（Janssen Pharmaceutical）研發(fā)的 Ad26 COV2 S 疫苗，運(yùn)用了人體腺病毒血清 26即 HAdV-D26，是一種重組、復(fù)制抑制型腺病毒血清型 26 載體疫苗，編碼全長(zhǎng)穩(wěn)定的 SARSCoV-2 刺突蛋白，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯現(xiàn)出較強(qiáng)的保護(hù)性[22]。I、II 期臨床試驗(yàn)隨機(jī)分配 18～55 歲的健康成人和 65 歲及以上的健康老年人進(jìn)行接種，分別接種低劑量疫苗、高劑量疫苗或安慰劑，結(jié)果顯示，最常見的全身不良反應(yīng)是發(fā)燒，其中接種低劑量疫苗的人群不良事件發(fā)生率低于接種高劑量疫苗的人群；在 18～55 歲的健康成人組中，51%～60% 參與者同時(shí)產(chǎn)生了針對(duì)刺突蛋白的 CD8+T 細(xì)胞反應(yīng)，這有利于清除被病毒感染的細(xì)胞，而在 65 及以上的健康老年人組中產(chǎn)生CD8+T 細(xì)胞反應(yīng)的比例相對(duì)較低；兩組接種人群在第一次接種疫苗后的第 29 天，90% 以上都產(chǎn)生了針對(duì)病毒的中和抗體，并且抗體滴度的水平隨著時(shí)間進(jìn)一步增加，目前疫苗正在開展 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)[23]。

俄羅斯 Gamaleya 國(guó)家研究中心研發(fā)的基于人類腺病毒載體的 SARS-CoV-2 S 蛋白候選疫苗全名為 Gam-COVID-Vac，又稱 Sputnik V，使用了兩種載體的疫苗接種方法，分別為重組HAdVD26 和 HAdV-C5。疫苗的 I/II 期臨床試驗(yàn)為隨機(jī)、對(duì)照、雙盲模式，I/II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，無(wú)論是接種一次還是兩次疫苗，接種者在 21 天后，均產(chǎn)生了 SARS-CoV-2 RBD 特異性結(jié)合抗體以及強(qiáng)烈的體液免疫和細(xì)胞免疫，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，這表明疫苗具有良好的安全性[25]。Sputnik V 于 2020 年 8 月 11 日獲得俄羅斯政府的批準(zhǔn)，并成為第一個(gè)注冊(cè)的 SARSCoV-2 疫苗，同時(shí)在俄羅斯進(jìn)行 Ⅲ 期臨床階段[24]。

2.3 mRNA 疫苗

mRNA 疫苗屬于核酸疫苗，是將在體外合成能表達(dá)病毒蛋白的特定 mRNA 序列導(dǎo)入人體，在人體內(nèi)轉(zhuǎn)錄翻譯成抗原蛋白后激發(fā)人體免疫反應(yīng)的一種疫苗。由于是在體外轉(zhuǎn)錄合成，不含微生物分子，因此 mRNA 疫苗在安全性、有效性、抗病毒免疫方面均優(yōu)于其他幾種疫苗[26]。

美國(guó)研發(fā)并進(jìn)入 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)的 mRNA 疫苗主要有兩種；第一種是由美國(guó)生物技術(shù)企業(yè)莫德那（Moderna）公司與美國(guó)國(guó)家過敏癥和傳染病研究所合作研發(fā)的 mRNA-1273，它是全球第一個(gè) SARS-CoV-2 疫苗，此疫苗對(duì)抗原結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計(jì)，并使用有效的脂質(zhì)—納米顆粒遞送系統(tǒng)和修飾核苷酸，避免了早期細(xì)胞內(nèi)干擾素的干擾[27]。Ⅰ 期臨床試驗(yàn)對(duì)不同的受試者在不同的時(shí)間間隔進(jìn)行給藥，通過血液樣本來實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)人體對(duì) mRNA-1273 疫苗的免疫反應(yīng)，結(jié)果顯示，mRNA-1273 疫苗在所有受試者中均誘導(dǎo)了抗 SARS-CoV-2 的免疫反應(yīng)，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反，2020 年7 月 23 日在美國(guó)啟動(dòng) Ⅲ 期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估 mRNA-1273 疫苗的安全性和有效性以及接種兩劑疫苗后能否預(yù)防新冠病毒的感染[28]。2020 年 11 月 16 日，莫德那（Moderna）宣布 III 期臨床早期結(jié)果，mRNA-1273 疫苗抗 SARS-COV-2 的有效率為 94.5%，2020 年 12 月 18 日，F(xiàn)DA授權(quán) 18 歲及以上的人可緊急接種 mRNA-1273 以預(yù)防新冠病毒的感染。

第二種是由美國(guó)輝瑞公司和德國(guó)生物科技公司 BioNtech 聯(lián)合開發(fā)的 BNT162b1，此疫苗的使用劑量低于 mRNA-1273，但血清中和抗體滴度卻較高，而且副作用也較小，于 2020 年 4 月22 日獲得德國(guó)相關(guān)部門批準(zhǔn)開始臨床試驗(yàn)[29]。BNT162b1 疫苗的臨床試驗(yàn)在近 200 名 18～55 歲健康受試者中進(jìn)行，確定最佳劑量后，進(jìn)行疫苗的安全性和免疫原性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)。7 月啟動(dòng)了其中 BNT162b1 的 II/III 期臨床試驗(yàn)，并于 2020 年 7 月 13 日公布了 I 期和部分 II 期的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示 2020 年 5 月 4 日～2020 年 6 月 19 日期間，45 名參與者間隔 21 天隨機(jī)接種 2 種不同劑量的疫苗，血清中 IgG 濃度在第二次接種后增加，中和抗體滴度達(dá)到 COVID-19 康復(fù)患者體內(nèi)的 1.9～4.6 倍，經(jīng)過多次不同劑量和不同間隔時(shí)間接種后均沒有出現(xiàn)任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)，表明 mRNA 疫苗 BNT162b1 具有抗新冠病毒的免疫效力[30]。

2.4 重組蛋白疫苗

重組蛋白疫苗是通過基因工程的方式將病毒的某些基因功能在工程細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行表達(dá)，然后在體外純化抗原蛋白再制備成疫苗。中國(guó)由中科院微生物所高福團(tuán)隊(duì)和嚴(yán)景華團(tuán)隊(duì)研發(fā)的重組蛋白疫苗“ZF2001”，相較于腺病毒載體疫苗和滅活疫苗來說是使用一種新技術(shù)路線研發(fā)的新冠病毒疫苗。該疫苗的抗原是基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的刺突蛋白受體結(jié)合域二聚體抗原，疫苗設(shè)計(jì)完成后首先在動(dòng)物身上開展實(shí)驗(yàn)。臨床前的恒河猴攻毒保護(hù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，疫苗免疫能誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平的中和抗體，具有明顯的保護(hù)作用[31]。2020 年 6 月 19 日，ZF2001 疫苗開展 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)，重點(diǎn)是測(cè)試疫苗在人體的耐受性和安全性，11 月 18 日，在湖南湘潭縣啟動(dòng) III 期臨床試驗(yàn)，2021年 2 月 21 日在巴基斯坦獲準(zhǔn)進(jìn)入 III 期臨床試驗(yàn)。目前，智飛生物制品公司的新冠疫苗生產(chǎn)車間已經(jīng)投入使用，預(yù)計(jì)年產(chǎn)量在 3 億劑以上。

Novavax 公司研發(fā)的 NVX-CoV2373 疫苗是一種納米顆粒重組蛋白疫苗，通過保護(hù)犬獼猴的上下氣道從而抵抗 SARS-CoV-2，恒河猴病毒實(shí)驗(yàn)中也證明此疫苗不僅可以防止感染也可以預(yù)防病毒。2020 年 8 月 4 日公布 I 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示疫苗可在人體內(nèi)激發(fā)穩(wěn)定的抗體反應(yīng)，且產(chǎn)生的抗體水平高于新冠肺炎康復(fù)患者[32]。另外，該疫苗還表現(xiàn)出良好的耐受性，Matrix-M 是一種由諾瓦瓦克斯持有專利的皂苷基佐劑，NVX-CoV2373 疫苗通過使用這一佐劑部分解決了疫苗誘導(dǎo)的疾病的理論問題，同時(shí)還可刺激高中和抗體反應(yīng)，具有 Th1 表型的 T 細(xì)胞可增強(qiáng)人體內(nèi)的免疫應(yīng)答。Ⅱ 期臨床試驗(yàn)評(píng)估美國(guó)和澳大利亞約 1500 名志愿者在接種疫苗后的免疫力、安全性、COVID-19 疾病的減少程度。2021 年 1 月 28 日，該公司宣布 NVX-CoV2373 在英國(guó)的 III 期臨床試驗(yàn)結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示疫苗的療效為 89.3%，且該疫苗對(duì)變異的病毒仍具有良好的效果。

2.5 DNA疫苗

INO-4800 新冠疫苗是由美國(guó)生物技術(shù)公司 Inovio 研發(fā)的 DNA 疫苗，含有質(zhì)粒 pGX9501，是全長(zhǎng)的刺突蛋白疫苗，也是最早進(jìn)入人體研究的新冠疫苗之一，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明疫苗具有良好的免疫原性[33]。Ⅰ 期臨床試驗(yàn)的 40 名 18 至 50 歲的健康成年受試者中，94% 在接種疫苗后體現(xiàn)出了免疫反應(yīng)，II / III 期臨床試驗(yàn)于2020 年 9 月在美國(guó)展開，試驗(yàn)的 II 期旨在評(píng)價(jià) INO-4800 在 2 劑量方案（1.0 mg 或 2.0 mg）中的安全性、耐受性和免疫原性，實(shí)驗(yàn)的 III 期，Inovio 計(jì)劃招募 18 歲及以上的健康男性和未懷孕女性，以便基于 II 期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)不同劑量給藥的效果，III 期階段將以病例為導(dǎo)向，最終招募人數(shù)由 III 期階段期間新冠肺炎的發(fā)生率決定[34]。相比于 mRNA 疫苗，DNA 疫苗 INO-4800 由于具有雙鏈結(jié)構(gòu)因此更穩(wěn)定，可以持續(xù)產(chǎn)生抗原，因此也具有較強(qiáng)的免疫效應(yīng)，但也正因如此，其變異的幾率也隨之增大，同時(shí)，INO-4800 也是在室溫下可保持有效性長(zhǎng)達(dá)一年的核酸疫苗，不需要冷凍儲(chǔ)存，這為疫苗的運(yùn)輸帶來了便利[35]。INOVIO 于 2021 年 1 月 4 日宣布，已與 Advaccine 簽訂了 INO-4800 疫苗的合作和許可協(xié)議，后者將擁有在大中華地區(qū)（包括中國(guó)大陸，香港）開發(fā)，制造和商業(yè)化 INO-4800 疫苗的專有權(quán)。

3 總結(jié)與展望

2020 年已經(jīng)過去，然而人類與新冠病毒的斗爭(zhēng)依然在持續(xù)，自 2020 年進(jìn)入冬季以來，多個(gè)國(guó)家出現(xiàn)疫情反彈的情況，英國(guó)爆發(fā)變異新冠病毒，美國(guó)單日新增確診病例數(shù)超 40 萬(wàn)，基于目前疫情的嚴(yán)重性和頑固性，全球科學(xué)家都在爭(zhēng)分奪秒的研發(fā)疫苗，但疫苗能否成功研制，能否徹底解決新冠病毒帶來的一系列危害還是一個(gè)未知數(shù)。世界衛(wèi)生組織 11 月 26 日發(fā)布的報(bào)告顯示，目前處于“臨床前研究”的新冠疫苗共有 164 個(gè)，處于“臨床研究”的新冠疫苗共有 49 個(gè)，其中，全球已有 12 個(gè)候選疫苗進(jìn)入了臨床 III 期研究階段，其中中國(guó)研發(fā)的疫苗有 5 個(gè)，此外，多款候選疫苗已提前量產(chǎn)。當(dāng)前中國(guó)國(guó)藥集團(tuán)研發(fā)的滅活疫苗已經(jīng)于 2020 年 12 月 15 日投入使用，得到了許多國(guó)家衛(wèi)生部和專業(yè)人士的認(rèn)可，多個(gè)國(guó)家也從中國(guó)引進(jìn)疫苗，如 1 月 28 日，摩洛哥使用中國(guó)研發(fā)的新冠疫苗進(jìn)行接種，同一時(shí)間，中國(guó)科興公司研發(fā)的新冠疫苗運(yùn)輸?shù)诌_(dá)智利首都圣地亞哥，為抗擊疫情貢獻(xiàn)了力量。美國(guó)輝瑞疫苗于 12 月初在英國(guó)進(jìn)行大規(guī)模使用，英國(guó)由此成為了西方第一個(gè)批準(zhǔn)新冠疫苗上市的國(guó)家，但疫苗需在 -70℃ 儲(chǔ)存，因此，在冷鏈運(yùn)輸?shù)沫h(huán)節(jié)稍有差池,則會(huì)導(dǎo)致整批疫苗的失效，無(wú)形中增加了成本。俄羅斯當(dāng)?shù)貢r(shí)間 12 月 2 日，俄羅斯總統(tǒng)普京表示，將于下周開始秉持民眾自愿原則，免費(fèi)接種重組蛋白疫苗Sputnik V，俄羅斯的疫苗生產(chǎn)行業(yè)和醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)為大規(guī)模疫苗接種做好了準(zhǔn)備。

然而，接種疫苗并不代表絕對(duì)安全，因?yàn)榻臃N疫苗后機(jī)體產(chǎn)生抗體需要一個(gè)過程，因此接種后仍不可放松對(duì)自己的防護(hù)。世界上所有傳染病的徹底控制基本取決于兩方面，第一個(gè)是疫苗能否成功研發(fā)，第二個(gè)是公共衛(wèi)生政策；因?yàn)橐呙缟鲜泻?，如何進(jìn)行分布、民眾對(duì)于疫苗的接受程度、疫苗的供貨能力、民眾愿不愿意支付、能不能支付等，都需要依靠非常強(qiáng)大的公共衛(wèi)生策略來彌補(bǔ)。希望對(duì)抗新冠病毒的疫苗能早日大規(guī)模的進(jìn)行使用，人類可以早日完全戰(zhàn)勝病毒！