李濤 賈薇 劉翠梅 花鎮(zhèn)東

1. 公安部禁毒情報技術(shù)中心 2. 毒品監(jiān)測管控與禁毒關(guān)鍵技術(shù)公安部重點實驗室

引言

近年來，以芬太尼類、合成大麻素類物質(zhì)為代表的新精神活性物質(zhì)非法制販和濫用形勢日趨嚴(yán)峻，給社會安全和公眾健康帶來巨大風(fēng)險隱患。根據(jù)聯(lián)合國毒品和犯罪問題辦公室（UNODC）的報道，截止到2021年底全球報告發(fā)現(xiàn)的新精神活性物質(zhì)種類已經(jīng)達(dá)到1124種[1]。為積極防范全球新精神活性物質(zhì)濫用蔓延的風(fēng)險危害，我國不斷加強(qiáng)立法管控，通過增補(bǔ)《精神藥品品種目錄》和《非藥用類麻醉藥品和精神藥品管制品種目錄》，已經(jīng)列管了188種新精神活性物質(zhì)，并對芬太尼類、合成大麻素類等物質(zhì)進(jìn)行了整類列管。隨著列管種類的不斷增加，對新精神活性物質(zhì)監(jiān)測預(yù)警工作提出了更高的要求。近期，公安部禁毒情報技術(shù)中心建立了一套利用核磁共振譜圖進(jìn)行新精神活性物質(zhì)監(jiān)測的工作機(jī)制，并在禁毒實戰(zhàn)中取得了顯著成效。

一、核磁共振譜圖篩查技術(shù)背景

核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance）是指處在某個強(qiáng)磁場中物質(zhì)的原子核受到相應(yīng)頻率的電磁波作用時發(fā)生的磁能級間的共振躍遷現(xiàn)象，該現(xiàn)象早在上世紀(jì)四十年代就被人們所發(fā)現(xiàn)。1969年，第一臺傅立葉變換核磁共振波譜儀面世，此后逐漸發(fā)展成為研究物質(zhì)結(jié)構(gòu)的有力工具。所有自旋量子數(shù)不為零的原子核均會產(chǎn)生核磁共振信號，常用譜圖包括氫譜（1H NMR）、碳譜（13C NMR）、氟譜（19F NMR）、磷譜（31P NMR）等，此外通過氫氫相關(guān)譜（COSY、NOESY）、碳?xì)湎嚓P(guān)譜（HSQC、HMBC）等二維核磁共振譜，還可以獲得不同原子核之間的耦合信息，從而確定它們之間的連接關(guān)系和空間構(gòu)型。目前，核磁共振波譜已成為有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)鑒定的“金標(biāo)準(zhǔn)”，特別是在有機(jī)合成領(lǐng)域廣泛用于確認(rèn)反應(yīng)產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)[2,3]。但由于核磁共振波譜儀屬于高端分析設(shè)備，主要依賴進(jìn)口，根據(jù)統(tǒng)計全國保有量在2000臺以下，絕大部分為高校、研究所及大型藥企所有。因此，中小型企業(yè)需要委托對外服務(wù)的第三方檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行核磁共振波譜分析。

新精神活性物質(zhì)是近年來國際禁毒領(lǐng)域關(guān)注的焦點，根據(jù)聯(lián)合國毒品和犯罪問題辦公室（UNODC）的統(tǒng)計，截至2021年底，各個國家和地區(qū)報道發(fā)現(xiàn)的新精神活性物質(zhì)（New Psychoactive Substances，NPS）已達(dá)1124種。我國自2013年起，已陸續(xù)將大量新精神活性物質(zhì)列入管制，但不法分子往往在某種物質(zhì)管制后，迅速研制新的結(jié)構(gòu)類似物作為替代，從而逃避法律制裁謀取暴利。在多起制販新精神活性物質(zhì)案件的偵辦過程中，發(fā)現(xiàn)犯罪嫌疑人電腦中存有涉案物質(zhì)的核磁共振譜圖，了解的情況是由于不法分子在研制新精神活性物質(zhì)過程中，需要將產(chǎn)品送到第三方檢測機(jī)構(gòu)測試其核磁共振譜圖，從而判斷產(chǎn)品的化學(xué)結(jié)構(gòu)是否與預(yù)期一致，同時提供給客戶作為產(chǎn)品質(zhì)量的證明。這為監(jiān)測新精神活性物質(zhì)制販情況提供了一個新的思路，即收集第三方檢測機(jī)構(gòu)對外服務(wù)時獲得的核磁共振譜圖，篩查發(fā)現(xiàn)其中相關(guān)物質(zhì)的檢測記錄，就可以掌握國內(nèi)新精神活性物質(zhì)的制販品種，并通過送樣信息進(jìn)一步追查從事相關(guān)制造活動的企業(yè)或個人。

二、已建立譜圖篩查技術(shù)體系情況

雖然每種物質(zhì)的核磁共振譜圖具有特異性，除對應(yīng)異構(gòu)體外不存在兩種不同物質(zhì)具有完全相同譜圖特征的情況，但對收集自第三方檢測機(jī)構(gòu)的譜圖進(jìn)行大范圍篩查仍具有較大的難度，具體表現(xiàn)在以下三個方面：

（一）儀器品牌及型號存在差異

目前市場占有率最高的高場核磁共振波譜儀品牌為布魯克（Bruker），其次為日本電子（JEOL），此外瓦里安（Varian）品牌的核磁共振波譜儀雖然已停產(chǎn)，但仍有大量在用，不同品牌儀器的譜圖數(shù)據(jù)格式存在差異，同時即使同一品牌儀器，也根據(jù)氫譜的工作頻率不同分為200MHz至1000MHz多個不同型號。

（二）譜圖采集條件和參數(shù)不一致

核磁共振波譜測試時，需要將樣品溶解于氘代溶劑中，常用的氘代溶劑有重水、氘代甲醇、氘代氯仿、氘代DMSO等十余個種類，不同溶劑對物質(zhì)譜圖中化學(xué)位移、活潑氫信號等存在影響。同時，測試前勻場情況也會很大程度決定譜圖質(zhì)量，特別是氫譜的峰型。

（三）譜圖數(shù)據(jù)量極大

第三方檢測機(jī)構(gòu)對外服務(wù)以氫譜和碳譜測試為主，其中氫譜測定一份樣品耗時3分鐘左右，檢測費用最低僅需50元，一臺儀器每天可產(chǎn)生100余張譜圖，全國第三方檢測機(jī)構(gòu)一年測試譜圖可達(dá)數(shù)百萬張，如此海量譜圖難以通過人工進(jìn)行篩查，必須依賴智能自動化比對技術(shù)。

針對以上問題，中心毒品實驗室進(jìn)行了深入研究并成功建立了高通量核磁譜圖篩查平臺，該平臺由Mestrelab Research分析軟件和可疑物質(zhì)母本譜庫構(gòu)成，將一批未知核磁譜圖輸入平臺后，分析軟件自動對未知譜圖進(jìn)行識別處理，再將其與母本譜庫進(jìn)行逐一比對，最終輸出與母本譜庫中可疑物質(zhì)譜圖相似度高于設(shè)定閾值的所有譜圖（如圖1所示）。中心已建立的母本譜庫包含450余種毒品、新精神活性物質(zhì)和前體化學(xué)品在不同氘代溶劑中采集的氫譜、碳譜3000余張，基本涵蓋了目前地下工廠所生產(chǎn)的各類涉毒物質(zhì)。同時，該平臺具有以下優(yōu)點：

（1）兼容性強(qiáng)，可直接讀取所有品牌核磁共振波譜儀的原始文件進(jìn)行解析，無需人工轉(zhuǎn)化格式；

（2）智能化程度高[4]，能自動識別核磁譜圖類別（氫譜、碳譜）和所使用的氘代溶劑，并進(jìn)行相應(yīng)的相位、基線和位移校正；

（3）篩查速度快，基于現(xiàn)有母本譜庫，使用華為2288HV5服務(wù)器平均每日篩查譜圖的數(shù)量可達(dá)4000張以上。

在實際工作中發(fā)現(xiàn)，部分檢測機(jī)構(gòu)的譜圖由于勻場欠佳存在較為嚴(yán)重的失真情況，為避免出現(xiàn)遺漏，目前自動篩查使用了相對較低的閾值，但這也帶來了一定的誤報率，因此最后還需要對所有比中的譜圖進(jìn)行人工核實，進(jìn)一步確認(rèn)譜圖所對應(yīng)的物質(zhì)。

圍1 自動簡查結(jié)果報告界面

三、利用譜圖篩查技術(shù)開展毒情監(jiān)測取得的成果

根據(jù)國家禁毒辦的相關(guān)工作部署，目前全國禁毒部門已建立核磁共振波譜儀“一機(jī)一警”管理制度，并定期搜集第三方檢測機(jī)構(gòu)對外服務(wù)中采集的核磁共振譜圖。2021年，中心已累計收集全國各地報送的100余萬張核磁譜圖，通過自動篩查和人工核實最終發(fā)現(xiàn)可疑譜圖567張，其中含管制成分的300張，非管制成分267張，分別占52.9%和47.1%；毒品16張、新精神活性物質(zhì)393張、制毒化學(xué)品137張、興奮劑21張，分別占2.8%、69.3%、24.2%和3.7%。毒品主要包括氯胺酮、可待因和去甲西泮等，新精神活性物質(zhì)主要包括AMB-FUBINACA、MDMB-4en-PINACA等合成大麻素類物質(zhì)和N-Ethylhexedrone、N-Ethylheptedrone等卡西酮類物質(zhì)，制毒化學(xué)品主要包括γ-丁內(nèi)酯、苯基-2-丙酮和溴代苯丙酮等，興奮劑主要是Stanozolol、Metandienone等蛋白同化制劑。

通過對篩查出的393張新精神活性物質(zhì)核磁譜圖分析發(fā)現(xiàn)，2018～2019年國內(nèi)新精神活性物質(zhì)主要以卡西酮類物質(zhì)為主，2020年開始合成大麻素類物質(zhì)逐步成為國內(nèi)最主要的新精神活性物質(zhì)種類（如圖2所示），這一變化趨勢與國內(nèi)新精神活性物質(zhì)繳獲物的分析結(jié)果基本保持一致，表明利用核磁譜圖篩查技術(shù)監(jiān)測新精神活性物質(zhì)變化趨勢是可靠、準(zhǔn)確的。2021年5月11日我國發(fā)布對合成大麻素類物質(zhì)整類列管的公告后，通過核磁譜圖分析發(fā)現(xiàn)國內(nèi)制造新精神活性物質(zhì)的不法分子已經(jīng)開始研發(fā)MDA-19、AD-18和5C-MDA-19等一系列不符合合成大麻素整類列管規(guī)則的新型合成大麻素類物質(zhì)，且核磁譜圖檢測時間要早于繳獲物首次發(fā)現(xiàn)時間，例如MDA-19核磁譜圖檢測時間是2021年5月31日，繳獲物首次發(fā)現(xiàn)時間是2021年7月9日；AD-18核磁譜圖檢測時間是2021年6月17日，繳獲物首次發(fā)現(xiàn)時間是2021年7月28日，表明利用核磁譜圖篩查技術(shù)比傳統(tǒng)繳獲物分析方法能更早的掌握新精神活性物質(zhì)的變化趨勢。另外在核磁譜圖篩查過程中也發(fā)現(xiàn)了CUMYL-CHMeGaCLONE、ADB-3en-BUTINACA、AMP-4en-PINACA和3,5-ADBBUTFUPPYCA等一批尚未在新精神活性物質(zhì)繳獲物中檢出的合成大麻素成分，表明核磁譜圖篩查技術(shù)是對傳統(tǒng)繳獲物分析方法的有力補(bǔ)充和完善。

圖2 利用譜圖篩查技術(shù)監(jiān)測國內(nèi)新精神活性物質(zhì)變化趨勢

近期，核磁譜圖篩查結(jié)果已反饋至報送譜圖省份的禁毒部門，對譜圖所涉物質(zhì)及其來源開展落地核查，根據(jù)各地已反饋的情況，核查確認(rèn)的物質(zhì)種類均與核磁譜圖的篩查結(jié)果一致，表明核磁譜圖篩查技術(shù)的準(zhǔn)確率極高。例如某市報送的某第三方檢測機(jī)構(gòu)的核磁譜圖中篩查出一張疑似為可待因的核磁氫譜和碳譜，落地核查后發(fā)現(xiàn)是某公司生產(chǎn)磷酸可待因過程中所檢測的譜圖。

四、譜圖篩查技術(shù)在禁毒工作中的應(yīng)用展望

作為毒情監(jiān)測技術(shù)的創(chuàng)新手段，核磁譜圖篩查技術(shù)已經(jīng)在禁毒實戰(zhàn)中取得了顯著成效，下步將重點在以下三個方向進(jìn)行不斷優(yōu)化和完善：

（一）進(jìn)一步拓展母本譜庫的覆蓋范圍

隨著禁毒部門開始承擔(dān)打擊興奮劑違法犯罪的職能，亟需盡快建立起針對興奮劑的監(jiān)測技術(shù)體系。與新精神活性物質(zhì)的情況類似，部分運動員為規(guī)避服用興奮劑而被處罰的風(fēng)險會努力尋找未列管的興奮劑作為替代物，研制興奮劑的不法分子會通過對現(xiàn)有興奮劑的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾而合成新型未列管的興奮劑進(jìn)而逃避法律制裁，為確保研制興奮劑的結(jié)構(gòu)與預(yù)期一致，需要使用核磁共振波譜確認(rèn)，因此利用核磁譜圖篩查技術(shù)監(jiān)測興奮劑的濫用是可行的。中心毒品實驗室下步將盡快建立覆蓋常見興奮劑的核磁母本譜庫并開展興奮劑濫用檢測，為打擊興奮劑違法犯罪和更新興奮劑管制目錄提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

（二）進(jìn)一步提高譜圖篩查的工作效率

核磁譜圖篩查工作包括譜圖收集上報、篩查比對、人工確認(rèn)、線索反饋和落地核查等環(huán)節(jié)，整個流程涉及部門多、所需時間長，中心毒品實驗室已依托實驗數(shù)據(jù)平臺建設(shè)了核磁譜圖篩查比對工作平臺，極大縮短了機(jī)要郵寄核磁譜圖和疑似涉毒情報線索傳遞所需的時間，下步將重點開發(fā)基于可疑核磁譜圖的新精神活性物質(zhì)和興奮劑監(jiān)測預(yù)警分析功能，為基層實戰(zhàn)部門利用核磁譜圖篩查結(jié)果開展涉毒案件偵辦提供技術(shù)支撐。

（三）進(jìn)一步提升比對算法的智能程度

比對算法是核磁譜圖篩查技術(shù)的核心，直接影響譜圖篩查比對結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。下步將繼續(xù)利用Mestrelab Research分析軟件優(yōu)化比對算法的智能程度。一方面將實現(xiàn)目標(biāo)物的模糊篩查，已投入使用的比對算法是基于母本譜庫的特征信息進(jìn)行精準(zhǔn)篩查，通過建立結(jié)構(gòu)類似物核磁譜圖的預(yù)測模型，可實現(xiàn)對無母本譜庫結(jié)構(gòu)類似物的精準(zhǔn)識別，進(jìn)一步擴(kuò)大核磁譜庫篩查的覆蓋范圍；另一方面將逐步實現(xiàn)譜圖自動比對，現(xiàn)有算法的篩查結(jié)果需要人工復(fù)核排除干擾，通過引入機(jī)器學(xué)習(xí)和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，逐步固化人工復(fù)核經(jīng)驗并進(jìn)行自主學(xué)習(xí)，減少人工復(fù)核的干預(yù)程度，逐步實現(xiàn)高準(zhǔn)確率的譜圖自動比對。