李清平 李碩 楊雪琴 張虎 吳婷 葉昊

患者，男性，49歲，2021年10月11日因“腎惡性腫瘤靶向治療3個(gè)月余，尿黃、皮膚黃染、乏力10天”收入我院腫瘤科，10月16日因考慮藥物性肝衰竭轉(zhuǎn)入我院感染科進(jìn)一步治療。

患者于2021年6月因反復(fù)黑便于消化內(nèi)科就診，6月4日胃鏡檢查：十二指腸交界部潰瘍伴出血，6月6日腹部CT檢查：右腎腫瘤性病變，大小約67 mm×81 mm×71 mm團(tuán)塊影，邊緣不規(guī)則。胰腺多發(fā)腫瘤性病變，大小約25 mm×16 mm，轉(zhuǎn)移瘤可能。轉(zhuǎn)腫瘤科行右腎穿刺活檢：免疫組化：PCK、Vimentin、PAX-8、P504S、CAIX、CD10(+)，CK7、CD117、S-100、HMB45、TFE3、PSA(-)，KI67(LI：約3%)。結(jié)合鏡下形態(tài)及免疫組化結(jié)果，符合腎原發(fā)透明細(xì)胞癌(I級(jí))。6月18日口服索拉非尼(Sorafenib 德國(guó)拜耳)400 mg，Bid。7月13日因間斷寒戰(zhàn)、發(fā)熱復(fù)診于腫瘤科。7月14日肝功能：TBil 10.7 μmol/L，DBil 3.5 μmol/L，ALT 62 U/L，AST 43 U/L；予抗感染治療后好轉(zhuǎn)出院，同時(shí)繼續(xù)口服索拉非尼。9月22日查肝功能：TBil 11 μmol/L，DBil 3 μmol/L，ALT 253 U/L，AST 142 U/L，9月22日腫瘤科復(fù)查CT提示：右腎腫瘤性病變治療后右腎實(shí)質(zhì)可見(jiàn)大小約58 mm×68 mm團(tuán)塊影，邊緣不規(guī)則。胰腺見(jiàn)多發(fā)卵圓形環(huán)形強(qiáng)化灶，邊界清楚，較大者于胰頭部，大小約15 mm×15 mm；多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤可能。與前6月6日相比，右腎及胰腺病灶較前縮小。2021年10月1日出現(xiàn)尿黃，偏茶色，大便白陶土色，10月7日發(fā)現(xiàn)皮膚鞏膜黃染、乏力，無(wú)腹痛、腹瀉、腹脹，無(wú)厭油，無(wú)惡心、嘔吐；10月12日肝功能：TBil 237.2 μmol/L，DBil 168.9 μmol/L,ALT 1120 U/L,AST 930 U/L,TP 57 g/L,GGT 300 U/L，PA 44.9 mg/L,TBA 164.5 μmol/L，血氨正常，腎功能、血糖、血脂、心肌酶、電解質(zhì)等未見(jiàn)異常。10月14日，乙肝標(biāo)志物未見(jiàn)異常。10月15日，甲肝、丙肝、丁肝、戊肝抗體均為陰性。10月16日因考慮藥物性肝衰竭轉(zhuǎn)入我院感染科進(jìn)一步治療。既往史：有高血壓病史，目前未服藥。否認(rèn)糖尿病及冠心病等；否認(rèn)乙肝、結(jié)核等傳染病史；2017年前于武漢腫瘤醫(yī)院行左側(cè)睪丸癌手術(shù)，否認(rèn)外傷輸血史；否認(rèn)藥物過(guò)敏史。查體：生命體征正常，神清，精神可，皮膚鞏膜重度黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大。心肺未見(jiàn)明顯異常。腹平軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾未及，移動(dòng)性濁音(-)。肌力、肌張力正常。

診斷：亞急性藥物性肝衰竭、藥物性肝炎、腎惡性腫瘤：透明細(xì)胞癌T3NxM1 Ⅳ期、胰腺繼發(fā)惡性腫瘤、惡性腫瘤靶向治療后、膽囊結(jié)石、前列腺鈣化灶。

治療：絕對(duì)臥床休息，暫停索拉非尼治療；繼續(xù)護(hù)肝、降酶、退黃、降血氨、預(yù)防感染等治療,10月19日開(kāi)始間斷輸白蛋白20 g，每天一次，總量100 g, 10月25日開(kāi)始間斷輸病毒滅活冰凍血漿400 mL，總量4 300 mL，維持水電解質(zhì)能量平衡。治療后定期復(fù)查肝功能、血凝等結(jié)果見(jiàn)表1。

11月22日胸腹部CT復(fù)查：右腎腫瘤性病變治療后(104 mm×90 mm)，邊緣不規(guī)則，胰腺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤可能，左腎未見(jiàn)明顯異常。本片與前9月22日腹部CT增強(qiáng)片相比，右腎病灶較前增大(58 mm×68 mm)。11月23日，復(fù)查ALT、AST正常后重新行腎透明細(xì)胞癌分子靶向治療，再次口服索拉非尼200 mg，Bid；后多次復(fù)查肝功能正常持續(xù)至今。目前生活質(zhì)量良好。

討論腎惡性腫瘤(透明細(xì)胞癌晚期腎癌)靶向治療的最終目標(biāo)是提高患者的腫瘤控制效果和生活質(zhì)量。這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，需要臨床醫(yī)生規(guī)范化用藥，通過(guò)科學(xué)管理潛在的不良反應(yīng)，最大化延長(zhǎng)用藥時(shí)間和保證足夠的藥物暴露劑量。多數(shù)的不良反應(yīng)強(qiáng)度為輕度至中度(1/2級(jí))，在治療的早期出現(xiàn)，通過(guò)常規(guī)的臨床處理，可以得到很好的控制，不需要治療中止或永久性劑量減小；一些較重的3/4級(jí)不良反應(yīng)，需要積極的臨床干預(yù)(部分情況下調(diào)整劑量或減量)，癥狀控制之后，應(yīng)該堅(jiān)持足夠的藥物暴露和延長(zhǎng)用藥時(shí)間；對(duì)于控制失敗，導(dǎo)致患者無(wú)法耐受或者危及生命的不良反應(yīng)(肝毒性)，可以考慮停藥或更換治療方案；患者和醫(yī)師應(yīng)當(dāng)了解治療中斷或劑量減小對(duì)治療結(jié)局的潛在影響。要實(shí)現(xiàn)最大療效，規(guī)范化用藥是關(guān)鍵，后者與恰當(dāng)?shù)膭┝勘┞?、足夠的治療持續(xù)時(shí)間和正確的不良反應(yīng)處理密切相關(guān)；特別在患者不良反應(yīng)不可耐受的情況下，如何通過(guò)科學(xué)干預(yù)避免劑量減小和治療中止，是臨床醫(yī)生無(wú)法回避的問(wèn)題。本病患者早期治療過(guò)程中，最大化足夠的藥物暴露劑量控制顯效，誘發(fā)導(dǎo)致危及生命的不良反應(yīng)(肝毒性)：藥物性肝炎，因發(fā)現(xiàn)肝損害后未及時(shí)停藥，同時(shí)繼續(xù)大劑量服用，病情持續(xù)進(jìn)展，誘發(fā)亞急性藥物性肝衰竭。當(dāng)然，藥物性肝炎、肝衰竭與腎臟巨大腫瘤，腫瘤負(fù)荷過(guò)重導(dǎo)致腎血流減少、腎小球?yàn)V過(guò)率直接下降密切相關(guān)，進(jìn)一步增加了藥物暴露劑量及肝毒性。經(jīng)停藥、積極綜合護(hù)肝、輸白蛋白等治療后好轉(zhuǎn)，因前期治療顯示藥物控制有效，為避免再次誘發(fā)肝損害后再次進(jìn)行藥物劑量減半調(diào)整，經(jīng)復(fù)查肝功能正常后繼續(xù)減半藥物劑量行抗腫瘤治療。

表1 患者治療后肝功能、血凝復(fù)查結(jié)果

分子靶向治療是透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌、原發(fā)性肝癌(不可手術(shù)切除、無(wú)法消融)的常用內(nèi)科治療。研究發(fā)現(xiàn)大部分腎透明細(xì)胞癌中細(xì)胞存在VHL基因缺失或失活，從而引起HIF基因上調(diào)，導(dǎo)致PDGF、VEGF、CaIX等基因過(guò)度表達(dá)，這些腫瘤發(fā)生、發(fā)展的生物學(xué)機(jī)制有可能是分子靶向治療的應(yīng)用基礎(chǔ)。索拉非尼(sorafenib)是2005年上市后用于轉(zhuǎn)移性腎癌、原發(fā)性肝癌的多靶點(diǎn)受體酪氨酸酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用：一方面通過(guò)抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，另一方面作用于VEGFR、PDGFR，以及c-KIT、FLT-3、MET等靶點(diǎn)，抑制腫瘤生長(zhǎng)。在CT掃描上，腎透明細(xì)胞癌與原發(fā)性肝癌具有相似的影像學(xué)特征：典型的對(duì)比劑所表現(xiàn)的“快進(jìn)快出”現(xiàn)象。索拉非尼在2011年中國(guó)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中被推薦為一線治療并一直沿用至今。在分子靶向治療原發(fā)性肝癌、透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌中維持足夠的藥物暴露劑量，如何避免較重的3/4級(jí)不良反應(yīng)如藥物性肝炎、肝衰竭，本病患者有良好的借鑒作用。