吳婷 徐曉英 鄭麗

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是妊娠期特有的并發(fā)癥之一，常發(fā)生于妊娠的中晚期，致病因素至今尚未明確，較多研究報道其與孕婦的激素水平紊亂、遺傳和環(huán)境等因素相關(guān)，臨床表現(xiàn)差異較大，以皮膚瘙癢、黃疸和肝功能異常為主[1-2]。研究證實[3]，當(dāng)孕婦的血清總膽汁酸(TBA)水平顯著升高超過胎盤濃度梯度時，不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險增加，嚴(yán)重影響母嬰的健康和安全。甲狀腺激素(TH)能調(diào)節(jié)胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)是甲狀腺細(xì)胞免疫功能損害的標(biāo)志物[4]。25 羥維生素 D[25-(OH)D3]是維生素D在體內(nèi)的活性形式，能調(diào)節(jié)機體的鈣磷代謝、免疫功能和細(xì)胞分化[5]。本研究對ICP患者進行血清TPOAb和25-(OH)D3水平的聯(lián)合檢測，旨在為ICP的早期診斷、疾病評估和指導(dǎo)治療提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

選擇2018年1月—2020年12月在海安市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科參加體檢建檔和住院分娩的90例ICP孕產(chǎn)婦列入觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡22～40歲，單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并病毒性肝炎和其他肝膽系統(tǒng)疾病，其他妊娠合并癥；②免疫性或遺傳性疾病，甲狀腺疾病，骨質(zhì)疏松癥；③胎兒先天性疾病或染色體疾病。觀察組年齡23～40(28.37 ± 4.26)歲，孕周33～38(35.79 ± 0.47)周，孕次1～6(2.71 ± 0.53)次，產(chǎn)次0～2(1.14 ± 0.32)次。選擇同期在本院體檢分娩的健康產(chǎn)婦60名，列入對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡22～40歲，單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝膽系統(tǒng)疾病，產(chǎn)科異常，甲狀腺疾病，骨質(zhì)疏松癥，免疫性或遺傳性疾病等。年齡22～40(28.45 ± 4.29)歲，孕周33～38(35.82 ± 0.45)周，孕次1～6(2.76 ± 0.51)次，產(chǎn)次0～2(1.16 ± 0.34)次。兩組孕婦一般資料比較，具可比性(P>0.05)。

二、研究方法

(一)血清檢測 所有研究對象清晨空腹采集上肢靜脈血樣5 mL，使用全自動生化分析儀測定血清總膽汁酸(TBA)、甘膽酸(CG)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和堿性磷酸酶(ALP)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)及相應(yīng)試劑盒測定血清TPOAb水平，采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清25-(OH)D3水平。TBA、CG、ALT和ALP試劑盒購自上海仁捷生物科技有限公司，TPOAb和25-(OH)D3試劑盒購自上海臻科生物科技有限公司，所有操作流程均嚴(yán)格按照儀器和試劑盒說明書的要求進行。

(二)臨床分組 根據(jù)血清TBA水平，將觀察組患者分成2組，TBA 10～40 μmol/L者列入輕癥亞組(n=53)；TBA>40 μmol/L者列入重癥亞組(n=37)。根據(jù)血清TPOAb水平的中位數(shù)，將觀察組患者分為高TPOAb亞組(n=34)和低TPOAb亞組(n=56)。根據(jù)血清25-(OH)D3水平的中位數(shù)，將觀察組患者分為高25-(OH)D3亞組(n=52)和低25-(OH)D3亞組(n=38)。

(三)評價指標(biāo) ①比較觀察組輕癥組、重癥組和對照組的血清TPOAb、25-(OH)D3、TBA和ALT水平。②比較高低TPOAb和25-(OH)D3亞組的TBA、CG、ALT和ALP等肝功能水平。③比較高低TPOAb和25-(OH)D3亞組的孕婦貧血、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)和新生兒低體重等妊娠結(jié)局指標(biāo)。④對單獨檢測血清TPOAb和25-(OH)D3水平以及聯(lián)合檢測進行Pearson相關(guān)分析，觀察3種檢測方法對ICP患者的診斷效能。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、三組血清TPOAb和25-(OH)D3水平的比較

重癥組的血清TPOAb水平顯著高于輕癥組和對照組，呈遞減趨勢(P<0.01)；重癥組的血清25-(OH)D3水平顯著低于輕癥組和對照組，呈遞增趨勢(P<0.01)。見表1。

表1 三組血清TPOAb和25-(OH)D3水平的比較(±s)

二、高低TPOAb和25-(OH)D3亞組肝功能水平的比較

高TPOAb亞組孕婦血清TBA、CG、ALT和ALP等肝功能水平顯著高于低TPOAb亞組孕婦(P<0.05)；高25-(OH)D3亞組孕婦肝功能水平顯著低于低25-(OH)D3亞組孕婦(P<0.05)。見表2。

表2 高低TPOAb和25-(OH)D3亞組肝功能水平的比較(±s)

三、高低TPOAb和25-(OH)D3亞組妊娠結(jié)局的比較

高TPOAb亞組孕婦的貧血、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)和新生兒低體重等妊娠結(jié)局發(fā)生率均顯著高于低TPOAb亞組(P<0.05)。高25-(OH)D3亞組孕婦的妊娠結(jié)局發(fā)生率均顯著低于低25-(OH)D3亞組(P<0.05)。見表3。

表3 高低TPOAb和25-(OH)D3亞組妊娠結(jié)局的比較(n，%)

四、血清TPOAb和25-(OH)D3水平對ICP患者的診斷價值

Pearson相關(guān)性分析顯示，ICP患者血清TPOAb和25-(OH)D3水平聯(lián)合檢測的AUC、約登指數(shù)、敏感度和特異度等效能指標(biāo)顯著高于單個指標(biāo)檢測(P<0.01)。見表4。

表4 血清TPOAb和25-(OH)D3水平對ICP患者的診斷價值

討 論

有研究證實[7]，膽汁代謝紊亂和血清TBA水平升高是ICP疾病發(fā)生、臨床癥狀和病情進展的主要原因。ICP患者的血清TBA水平明顯升高時，膽汁淤積導(dǎo)致肝細(xì)胞損害，肝臟代謝功能下降引起肝酶和膽紅素等肝功能指標(biāo)異常升高，增加了孕婦貧血、凝血功能異常和產(chǎn)后出血等風(fēng)險，高濃度膽汁酸還會刺激子宮收縮，易致胎兒宮內(nèi)窘迫和早產(chǎn)的發(fā)生[8]。當(dāng)血清TBA水平顯著升高超過40 μmol/L時，胎盤清除膽汁酸濃度梯度被逆轉(zhuǎn)，孕婦的膽汁酸通過胎盤屏障在羊水和胎兒體內(nèi)蓄積，從而導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺血缺氧、發(fā)育遲緩和畸形，嚴(yán)重時可出現(xiàn)死胎[9]。因此，早期診斷和正確評估ICP病情，對指導(dǎo)臨床干預(yù)和改善妊娠結(jié)局至關(guān)重要。

甲狀腺激素能促進胎兒骨骼、神經(jīng)和生殖系統(tǒng)的生長發(fā)育，調(diào)節(jié)機體的能量代謝功能，促進蛋白質(zhì)合成，并維持神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，對胎兒的生長發(fā)育具有極其重要的生理功能[10]。隨著胎兒逐漸生長，妊娠期孕婦的新陳代謝需求量增加，加上ICP孕婦的雌激素水平過高，均使得促甲狀腺激素(TSH)水平反應(yīng)性升高[11]。TPOAb是一種膜結(jié)合的糖蛋白，參與甲狀腺激素合成，ICP孕婦甲狀腺功能異常時，TPOAb分泌量增加，其通過抗體和補體等介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，損害甲狀腺濾泡組織，導(dǎo)致TSH水平持續(xù)性升高[12]。本研究結(jié)果顯示，ICP重癥組的血清TPOAb水平顯著高于輕癥組和對照組，呈遞增趨勢(P<0.01)，說明甲狀腺功能異?？赡苁荌CP的發(fā)病因素，與疾病的發(fā)生和病情發(fā)展關(guān)系密切，這與戴英苗等[13]的研究結(jié)果相一致。本研究結(jié)果顯示，高TPOAb亞組孕婦血清TBA、CG、ALT和ALP等肝功能水平顯著高于低25-(OH)D3亞組孕婦，高25-(OH)D3亞組孕婦的貧血、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)和新生兒低體重等妊娠結(jié)局指標(biāo)均顯著高于低25-(OH)D3亞組(P<0.05)，說明甲狀腺功能異常與ICP的疾病嚴(yán)重程度顯著正相關(guān)，是導(dǎo)致ICP孕婦肝功能損害和和不良妊娠結(jié)局的重要因素，這與龐連勝等[14]的研究結(jié)果相一致。因此，對孕婦進行TPOAb水平的檢測，能了解患者甲狀腺功能狀態(tài)，正確評估ICP的病情嚴(yán)重程度，及時給予有效的臨床干預(yù)，可以減輕肝功能損害和改善妊娠結(jié)局。

維生素D是重要的脂溶性維生素，主要調(diào)節(jié)機體的鈣磷代謝，調(diào)控細(xì)胞生長分化，還具有調(diào)節(jié)免疫、脂質(zhì)代謝、內(nèi)分泌和抗氧化等作用[15]。有研究證實[16]，維生素D在妊娠中具有重要的意義，孕婦普遍存在維生素D缺乏，與妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、子癇前期和ICP等妊娠期疾病密切相關(guān)。25-(OH)D3是維生素D在體內(nèi)的活性形式，穩(wěn)定存在于血液中，是評價維生素D水平的重要指標(biāo)[17]。本研究結(jié)果顯示，ICP重癥組的血清25-(OH)D3水平顯著低于輕癥組和對照組，呈遞增趨勢(P<0.01)，說明維生素D缺乏與ICP疾病發(fā)生和病情發(fā)展存在一定關(guān)系，這與王奔等[18]的研究結(jié)果相一致。本研究結(jié)果顯示，高25-(OH)D3亞組孕婦血清TBA、CG、ALT和ALP等肝功能水平顯著低于低25-(OH)D3亞組孕婦，高25-(OH)D3亞組孕婦的貧血、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)和新生兒低體重等妊娠結(jié)局發(fā)生率均顯著低于低25-(OH)D3亞組(P<0.05)，說明孕婦維生素D缺乏程度與ICP患者肝功能損害程度和妊娠結(jié)局存在內(nèi)在聯(lián)系，呈顯著負(fù)相關(guān)，這與曹陽等[19]的研究結(jié)果相一致。因此，對孕婦進行25-(OH)D3水平檢測和持續(xù)性監(jiān)測，能及時發(fā)現(xiàn)孕婦維生素D缺乏癥,早期診斷ICP并了解病情嚴(yán)重程度，對指導(dǎo)孕婦及時糾正維生素D缺乏，減輕ICP病情嚴(yán)重程度并改善妊娠結(jié)局有重要的意義[20]。

本研究Pearson相關(guān)性分析顯示，對ICP患者進行血清TPOAb和25-(OH)D3水平聯(lián)合檢測的診斷效能顯著高于單個指標(biāo)檢測(P<0.01)，提示聯(lián)合檢測的價值更高，可以早期發(fā)現(xiàn)ICP孕婦的維生素D缺乏和甲狀腺功能異常，并對疾病的嚴(yán)重程度作出準(zhǔn)確的判斷，指導(dǎo)臨床早期開展有效的干預(yù)措施，對疾病預(yù)后進行持續(xù)性評估，以減輕ICP患者肝功能損害的嚴(yán)重程度，改善妊娠結(jié)局，臨床應(yīng)用價值較高。