朱雄林 楊梅 馮顯紅 李小林 章革民

丙型肝炎病毒(HCV)是一種嗜肝、正鏈RNA病毒[1]，HCV感染是肝臟相關(guān)疾病的主要危險(xiǎn)因素之一，大約85%的感染者可發(fā)展為慢性感染，世界衛(wèi)生組織(WHO)指出，全球有超過7 100萬慢性感染HCV者，每年約有39萬人死于HCV相關(guān)的肝臟并發(fā)癥[2]。慢性HCV感染會(huì)引起肝臟炎癥，而炎癥往往會(huì)刺激肝纖維化。纖維化是傷口愈合的結(jié)果，是通過維持纖維發(fā)生和纖維溶解之間的平衡而使受損組織再生的連續(xù)過程[3-4]。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致靜止的肝星狀細(xì)胞激活并轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞，可作為不同成分的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的主要來源，以替代受損組織，在纖維形成中發(fā)揮重要作用[5-7]。ECM過度沉積可導(dǎo)致瘢痕形成，肝纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，在病程早期，HCV感染消退后可以通過纖維溶解來逆轉(zhuǎn)[8]。

過量酒精攝入仍然是當(dāng)今世界上重要的公共衛(wèi)生問題，長期大量飲酒可導(dǎo)致酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化等[9]。有研究顯示，58%的過度飲酒(男性每天60 g以上)者可在20年后發(fā)生肝硬化，而不飲酒者肝硬化患病率僅為10%[10]。另外，HCV感染者長期飲酒也會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增加和死亡率上升[11]。另外，有研究表明，無論HCV感染持續(xù)時(shí)間的長短，50歲后HCV相關(guān)肝硬化的進(jìn)展速度增加[12]。此外，還存在酒精、男性和HBV/HIV與HCV合并感染等肝硬化失代償期的誘導(dǎo)因素[13]。在此基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步探索50歲以上HCV感染患者不同酒精攝入量對肝功能和肝纖維化的影響。

材料與方法

一、臨床資料

收集新洲區(qū)人民醫(yī)院住院的HCV感染患者，均符合病毒性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均通過CAGE問卷調(diào)查，對提示有飲酒相關(guān)疾病患者詳細(xì)詢問飲酒種類、日飲酒量和飲酒時(shí)間，計(jì)算患者酒精攝入量。酒精攝入量換算方法如下：酒精(g)=酒精飲品(mL)×酒精含量(%)×0.8(酒精比重)。選取50歲以上HCV感染且飲酒10年以上的患者，酒精日攝入量20～60 g為輕度酒精攝入患者，酒精日攝入量>60 g為重度酒精攝入患者，患者人口學(xué)資料見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《丙型肝炎防治指南(2015)》標(biāo)準(zhǔn)；②患者年齡在50～75歲，；③飲酒超過10年；④患者和家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒等非丙型肝炎病毒引起的慢性肝?。虎诟闻K手術(shù)病史；③惡性腫瘤患者；④心腦血管和血液系統(tǒng)疾病史。

三、觀察指標(biāo)

所有患者在入院后即采集空腹靜脈血，收集5 mL血液后，用全自動(dòng)生化儀檢測血生化指標(biāo)AST、ALT，總膽紅素(TBil)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT),以及肝纖維化指標(biāo)層粘連蛋白(LN)、III型前膠原(PC-III)、IV型膠原(IV-C)、透明質(zhì)酸酶(HA)的水平。

四、肝穿刺活檢肝纖維化分期

在患者排除肝穿刺禁忌證后，行肝穿刺活檢術(shù)，取出完整肝組織，多聚甲醛固定后送病理科。采用Metavir評分系統(tǒng)進(jìn)行肝纖維化分期，F(xiàn)0即無纖維化；F1即匯管區(qū)纖維性增大，但無纖維間隔形成；F2匯管區(qū)纖維性增大，少部分纖維間隔形成；F3即多數(shù)纖維間隔形成，但未見硬化結(jié)節(jié)；F4即大部分纖維間隔形成，見硬化結(jié)節(jié)。F0～F1為非顯著性纖維化，F(xiàn)2～F4為顯著性纖維化。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、不同酒精攝入量患者臨床特點(diǎn)比較

84例丙型肝炎患者的人口學(xué)特征在輕度和重度酒精攝入組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組HCV感染患者的人口學(xué)特征

二、不同酒精攝入量患者血生化指標(biāo)比較

在HCV感染患者中，輕度酒精攝入組和重度酒精攝入組的ALT、AST、TBil和γ-GT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血生化指標(biāo)比較

三、不同酒精攝入量患者肝纖維化指標(biāo)比較

在HCV感染患者中，輕度酒精攝入組和重度酒精攝入組的肝纖維化指標(biāo)LN、PC-III、IV-C和HA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組肝纖維化指標(biāo)比較

討 論

酒精是誘導(dǎo)病毒性肝炎進(jìn)展的重要因素，本研究通過比較不同酒精攝取量的患者，發(fā)現(xiàn)HCV感染患者酒精攝入量增多可導(dǎo)致肝功能進(jìn)一步下降，同時(shí)肝纖維化指標(biāo)升高。表明酒精對HCV感染患者的肝功能損害和肝纖維化進(jìn)展存在劑量依賴性。

肝臟是乙醇代謝的主要部位，乙醇通過乙醇脫氫酶 (ADH) 和微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(MEOS)，即細(xì)胞色素P4502E1 (CYP2E1)代謝為乙醛。此外，CYP2E1還能產(chǎn)生高度不穩(wěn)定的有害因子即自由基。自由基包括超氧化物(O2)、過氧化氫(H2O2)和羥基自由基(OH)，過量的氧自由基會(huì)引起氧化應(yīng)激，從而攻擊重要的細(xì)胞成分、細(xì)胞壁的脂肪和蛋白質(zhì)成分以及細(xì)胞核，這些活性氧(ROS)可能有助于脂肪肝和纖維化的進(jìn)展[14-15]。

有研究表明，大量飲酒(50 g/d以上)的病毒性肝炎患者對干擾素治療幾乎不敏感。酒精還會(huì)降低HCV感染患者對抗病毒治療的反應(yīng)性，只有7%的重度飲酒HCV感染患者對干擾素(IFN)治療有反應(yīng)[16]。目前，尚不清楚酒精濫用是否會(huì)影響直接抗病毒藥物(DAA)治療的結(jié)果，也有報(bào)道NS5B突變可能使HCV感染患者對索氟布韋(Sofosbuvir)的耐藥性增加[17]。此外，酒精濫用的HCV患者的反應(yīng)率甚至可能低于一般人群，因?yàn)槁跃凭┞对黾恿薍CV的準(zhǔn)物種復(fù)雜性，使病毒對DAA不敏感。此外，DAA治療的成功也是基于阻斷HCV復(fù)制來恢復(fù)固有免疫，這主要是通過激活I(lǐng)FN敏感的抗病毒基因來恢復(fù)固有免疫[18]。IFN是先天免疫的重要組成部分，IFN本身不提供直接抗病毒活性，但它們激活干擾素敏感基因(ISGs)，進(jìn)而誘導(dǎo)具有抗病毒特性的蛋白質(zhì)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子。此外，IFN在激活效應(yīng)免疫細(xì)胞中發(fā)揮重要作用，介導(dǎo)先天免疫和適應(yīng)性免疫的相互聯(lián)系，同時(shí)IFN還能調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫細(xì)胞成熟，減緩細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[19]。

先天免疫有助于清除殘留的病毒，這些病毒可能在DAA治療后仍然少量存在。然而，在酗酒患者中，不僅HCV會(huì)抑制免疫反應(yīng)，酒精暴露也會(huì)抑制免疫反應(yīng)，而且不能通過DAA治療完全恢復(fù)，從而提高HCV感染患者病情惡化或再次感染的可能性，飲酒已經(jīng)被列為DAA治療HCV感染的禁忌[20]。結(jié)合本研究，HCV感染患者酒精攝入可加重肝功能損害，同時(shí)肝纖維化進(jìn)展程度更大，結(jié)合文獻(xiàn)研究即酒精可顯著降低DDA抗病毒的療效。因此，根據(jù)患者飲酒量來探索治療HCV感染患者的新方案尤為重要，這將是具有重要臨床意義的研究。