慕之勇 劉鈺懿 王軍 陳東風(fēng) 文良志

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)是治療肝硬化門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥，如食管胃底靜脈曲張出血、難治性胸腹水等的重要手段[1-2]。有研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者接受TIPS治療后HCC的發(fā)病率更高，但也有研究報(bào)道并未發(fā)現(xiàn)TIPS治療會(huì)增加HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于TIPS治療是否會(huì)增加肝硬化患者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)目前仍存在爭議。本研究通過meta分析探討TIPS治療是否增加晚期肝硬化患者HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以期為臨床提供循證依據(jù)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索

檢索數(shù)據(jù)庫：PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、萬方、CBM、和VIP，中文檢索詞為“經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)、癌, 肝細(xì)胞”，自由詞為“TIPS、TIPSS、分流術(shù)、肝細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤”。英文檢索詞為“Portasystemic Shunt, Transjugular Intrahepatic、Carcinoma, Hepatocellular”，自由詞為“TIPSS、TIPS、Shunt, Transjugular Intrahepatic Portosystemic、Portosystemic Shunt, Transjugular Intrahepatic、Shunt, Transjugular Intrahepatic Portasystemic、Transjugular Intrahepatic Portasystemic Shunt、Carcinomas, Hepatocellular、Hepatocellular Carcinomas、Liver Cell Carcinoma、Carcinoma, Liver Cell、Carcinomas, Liver Cell、Cell Carcinoma, Liver、Cell Carcinomas, Liver、Liver Cell Carcinomas、Hepatocellular Carcinoma、Hepatoma、Hepatomas”等。篩選國內(nèi)外關(guān)于TIPS 與 HCC 相關(guān)性的隨機(jī)對(duì)照研究、病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究以及橫斷面研究，并檢索相關(guān)參考文獻(xiàn)，以期擴(kuò)大檢索范圍。檢索結(jié)果由兩名研究者獨(dú)立審閱，若對(duì)結(jié)果存在爭議，通過共同討論或咨詢第三名研究者確定。檢索范圍為建庫至2021年9月。

二、文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為晚期肝硬化患者；②研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究、病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究以及橫斷面研究，且能夠獲取全文；③文獻(xiàn)語言為中文或英文。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及未發(fā)表或無法獲取全文的研究； ②重要統(tǒng)計(jì)資料不全，無法合并統(tǒng)計(jì)分析的研究； ③研究對(duì)象是非肝硬化患者； ④研究對(duì)象接受外科斷流或分流術(shù)。

3. 觀察指標(biāo)：肝硬化患者TIPS治療與非TIPS治療兩組間HCC發(fā)生率。

三、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究員獨(dú)立對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)，如存在分歧，則通過共同討論或交由第三位研究者協(xié)助裁決。使用EXCEL表格進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、研究地域、研究設(shè)計(jì)類型、性別、年齡、肝硬化病因、支架類型。觀察性研究采用標(biāo)準(zhǔn)紐卡斯?fàn)?渥太華量表( the Newcastle-Ottawascale，NOS)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)[3]。NOS 評(píng)分≥7分為高質(zhì)量研究。隨機(jī)對(duì)照研究采用改良Jadad量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，4分以上為高質(zhì)量研究。

四、統(tǒng)計(jì)分析方法

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析。通過 Q 檢驗(yàn)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)間異質(zhì)性，若P>0.1，I2<50% 時(shí)認(rèn)為研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；P<0.1，I2≥50%時(shí)認(rèn)為研究存在異質(zhì)性，采用機(jī)效應(yīng)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因納入文獻(xiàn)<10篇，不再繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索出 2358 篇文獻(xiàn)，合并去重后得到2268篇，其中英文1693篇，中文575篇，通過閱讀標(biāo)題及摘要后排除無關(guān)文獻(xiàn) 2253 篇，獲得英文文獻(xiàn)15篇。經(jīng)閱讀全文后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共7篇，最終8篇英文文獻(xiàn)。檢索篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索篩選流程

二、納入研究基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的8篇文獻(xiàn)中，歐美地區(qū)占7篇，其他地區(qū)僅中國1篇；研究時(shí)間跨度長，約17年；隨機(jī)對(duì)照研究2篇，觀察性研究 6篇；共納入1780例患者，其中TIPS治療組755例，非TIPS治療組1025例。NOS 量表評(píng)分均在4分以上，因回顧性研究存在選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)且部分研究樣本量較少，個(gè)別文章質(zhì)量相對(duì)不高。2 篇隨機(jī)對(duì)照研究改良Jadad量表評(píng)分均為4分，屬高質(zhì)量文獻(xiàn)?？傮w而言，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量相對(duì)可靠，見表 1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

三、meta分析結(jié)果

1. HCC發(fā)生率: 8 項(xiàng)研究中，6項(xiàng)研究[4,6,7,8,9,11]認(rèn)為TIPS治療組與非TIPS治療組之間的HCC發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；1項(xiàng)研究[5]顯示，TIPS治療組HCC發(fā)生率更高(OR=1.52, 95%CI：1.06～2.19，P=0.02)；另有1項(xiàng)研究[10]發(fā)現(xiàn)，與非TIPS治療相比，TIPS治療能夠降低肝硬化患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.35, 95%CI：0.163～0.746，P=0.001)?？傮w異質(zhì)性：P=0.01,I2=60%，研究間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta 分析結(jié)果顯示，TIPS治療組 HCC發(fā)生率略高于非TIPS治療組，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(13.64%比13.56%;OR= 1.19, 95%CI：0.69～2.06，P=0.52)。見圖2。

圖2 TIPS治療組與非TIPS治療組HCC發(fā)生率的森林圖

2. 結(jié)果穩(wěn)定性分析：由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，本研究通過轉(zhuǎn)換固定/隨機(jī)效應(yīng)模型來評(píng)估m(xù)eta分析結(jié)果的穩(wěn)定性，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，TIPS治療組與非TIPS治療組間HCC發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(13.64%比13.56%;OR=1.22, 95%CI：0.91～1.62，P=0.18)。見圖3。

圖3 TIPS治療組與非TIPS治療組HCC發(fā)生率的森林圖

3. 亞組分析：由于不同肝硬化病因及TIPS支架類型的差異均可能對(duì)臨床研究結(jié)果產(chǎn)生影響，因此根據(jù)肝硬化病因及支架類型進(jìn)行亞組分析。根據(jù)納入文獻(xiàn)中患者肝硬化病因，分成病毒性肝硬化超過50%亞組和低于50%亞組，共納入6篇文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示病毒性肝硬化超過50%亞組存在異質(zhì)性(P=0.04,I2=70%)，而低于50%亞組不存在異質(zhì)性(P=0.32,I2=13%)。隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，在病毒性肝硬化超過50%亞組中，接受TIPS治療不會(huì)增加HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.75，95%CI: 0.25～2.27，P=0.61); 固定效應(yīng)模型分析顯示：在病毒性肝硬化低于50%亞組中，接受TIPS治療也不會(huì)增加HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.57，95%CI: 0.97～2.53，P=0.07)。根據(jù)納入文獻(xiàn)中患者支架類型，分成覆膜支架為主亞組和裸支架為主亞組，共納入6篇文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示覆膜支架為主亞組存在異質(zhì)性(P=0.1,I2=62%)，而裸支架為主亞組不存在異質(zhì)性(P=0.33,I2=12%)。 隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示：在覆膜支架為主亞組中，接受TIPS治療不會(huì)增加HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.62，95%CI: 0.10～3.95，P=0.61); 固定效應(yīng)模型分析顯示：在裸支架為主亞組中，接受TIPS治療患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)是接受非TIPS治療患者的1.57倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI: 1.06～2.34，P=0.03)。

討 論

先天性肝內(nèi)門體分流導(dǎo)致肝內(nèi)血流灌注、肝臟功能發(fā)生改變，引起肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性增生，具有分化為惡性肝細(xì)胞腺瘤潛能[12]。同理，TIPS對(duì)肝臟血流灌注、肝臟功能也會(huì)造成影響，但TIPS是否會(huì)增加肝硬化患者術(shù)后HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)目前仍存在爭議。

本meta分析結(jié)果顯示，TIPS治療肝硬化患者發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)并不高于非TIPS治療患者。由于納入研究偏少，雖未繪制漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估，但通過轉(zhuǎn)換效應(yīng)模型合并計(jì)算，meta分析結(jié)果未發(fā)生顯著性改變，表明研究結(jié)果穩(wěn)定。亞組分析結(jié)果顯示，病毒性肝硬化超過50%與未超過50%亞組中，TIPS治療患者發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)與非TIPS治療患者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣，在覆膜支架為主亞組中，TIPS治療患者發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)與非TIPS治療患者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在裸支架為主亞組中，TIPS治療患者發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非TIPS治療患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示裸支架TIPS可能與HCC發(fā)生相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)裸支架植入后，肝竇細(xì)胞在支架內(nèi)增生，通過分泌β轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移和增殖促進(jìn)假內(nèi)膜形成，而TGF-β具有潛在促癌作用，對(duì)HCC發(fā)生可能產(chǎn)生影響[13，14]。在本研究納入文獻(xiàn)中，有1篇也報(bào)道裸支架TIPS可能增加HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是回顧性研究，選擇偏倚不可避免。TIPS治療的患者既往發(fā)生靜脈破裂出血的次數(shù)比非TIPS治療患者更多，從側(cè)面反映出接受裸支架TIPS患者肝硬化病情相對(duì)較重，自然病程中進(jìn)展為肝癌風(fēng)險(xiǎn)可能更高。此外，TIPS患者生存時(shí)間相比于非TIPS治療患者更長[15]，術(shù)后發(fā)生HCC的自然風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更高。因此，目前尚無確鑿證據(jù)支持TIPS會(huì)增加患者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

在本研究納入的8項(xiàng)文獻(xiàn)中，有一項(xiàng)研究通過匹配性分析矯正對(duì)HCC發(fā)生具有影響的已知因素，如年齡、性別、肝硬化嚴(yán)重程度MELD評(píng)分以及肝硬化病因，結(jié)果表明接受TIPS治療不僅與門脈高壓導(dǎo)致的HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，還可顯著降低HCC發(fā)生率[10]。這可能與TIPS術(shù)后患者門脈高壓緩解以及腸道黏膜屏障改善密切相關(guān)。Ripoll等[16]研究發(fā)現(xiàn)，門靜脈高壓是嚴(yán)重肝硬化患者發(fā)生HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且當(dāng)HVPG>10 mmHg時(shí)，患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)將增加6倍。此外，門脈高壓患者，腸黏膜長時(shí)間血液瘀滯，導(dǎo)致黏膜屏障功能受損，通過腸-肝軸途徑誘發(fā)HCC[17]。由此推斷，TIPS通過緩解門脈高壓，減輕腸道血液瘀滯，修復(fù)腸黏膜屏障功能，減少腸道細(xì)菌移位及腸源性炎癥介質(zhì)入肝[18,19]，可能有利于降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究的局限性：首先，由于納入的文獻(xiàn)大部分為回顧性研究，且一些研究樣本量較少，不可避免地會(huì)造成一些偏倚；其次，由于文獻(xiàn)中缺乏肝硬化患者病情嚴(yán)重程度、TIPS手術(shù)過程以及手術(shù)降壓效果等客觀數(shù)據(jù)，因此未能分析上述因素對(duì)HCC發(fā)生率的可能影響；再次，納入文獻(xiàn)中各研究隨訪時(shí)間存在差異，這也對(duì)分析HCC發(fā)生率造成潛在影響。隨著TIPS支架技術(shù)的不斷革新，目前以Viatorr支架為代表的新一代支架的廣泛應(yīng)用，對(duì)患者會(huì)產(chǎn)生怎樣的影響，目前尚缺乏相關(guān)研究資料報(bào)道。

綜上所述，肝硬化患者接受TIPS治療不會(huì)增加HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但鑒于HCC主要由慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)展而來，早發(fā)現(xiàn)、早治療可使患者臨床獲益[20]，因此，無論肝硬化患者是否接受TIPS治療均應(yīng)常規(guī)進(jìn)行HCC監(jiān)測。