李海芬 付趙虎 戴 林 李俊青*

（1.邢臺市第三醫(yī)院體檢中心，邢臺 054000；2邢臺市第三醫(yī)院超聲科 邢臺 054000）

乳腺癌是美國女性中第二大最常見的癌癥。據(jù)美國癌癥協(xié)會估計，美國女性一生中某個時間患乳腺癌的平均風險約為12%［1］。乳腺癌的早期篩查對預后至關重要。乳腺癌篩查主要基于乳房X光檢查，癥狀出現(xiàn)之前檢測癌癥可以更好地治療，從而降低乳腺癌相關的發(fā)病率和死亡率。從本質上講，導管原位癌，尤其是高級別導管原位癌的檢測和治療，甚至可以被視為乳腺癌發(fā)展的一級預防形式［2］。對乳房X光檢查隨機對照試驗的幾項薈萃分析表明，參加篩查的女性死亡率降低了約20%，并且實際接受篩查的女性死亡率降低了更高。乳房X線照相術未能在癥狀階段之前檢測到大量癌癥，因此在篩查輪次之間表現(xiàn)為間隔癌。特別是對于纖維腺體組織相對比例較大的女性，即乳房“致密”的女性，在兩次篩查之間檢測到高達50%的癌癥?；既橄侔╋L險增加的女性通常更容易患上乳腺癌，因此，做好早期篩查尤為重要［3,4］。Yang等人首先報道了CD82是乳腺癌轉移的潛在標志物，Huang等人研究表明，與CD82陽性腫瘤相比，CD82陰性腫瘤的5年無病生存率明顯降低，因此，表明CD82表達的降低與腫瘤復發(fā)相關［5］。研究發(fā)現(xiàn)，PGRMC1在乳腺癌中過度表達。過表達與較差的患者預后相關，并在某些孕激素和雌激素聯(lián)合治療時促進乳腺細胞增殖。近年來，在動物和人類研究使用基于微泡的藥劑的對比增強超聲（CEUS）已經(jīng)調查了淋巴系統(tǒng)的評估。本研究探討CEUS多參數(shù)聯(lián)合血清外泌體CD82、孕激素受體膜組分1檢測對乳腺癌早期篩查的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年10月～2020年12月入邢臺市第三醫(yī)院的92例乳腺癌早期患者作為研究對象。本研究由經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意。入選標準：①經(jīng)針刺活檢或局部切除確診的早期乳腺癌；②未轉移至腋窩淋巴結；③未合并慢性糖尿病患者；④患者自愿參加本研究；⑤完整的病歷資料。排除標準：①嚴重的心腦血管及消化道疾?。虎诟哐獕杭白陨砻庖卟?；③懷孕或哺乳；④對超聲造影劑過敏；⑤腋窩手術史。

1.2 方法

CEUS檢查：經(jīng)皮CEUS用于識別病變側乳房上的淋巴管和腋窩淋巴結。在乳暈周圍12、3、6和9點鐘位置用2%利多卡因進行皮下局部浸潤麻醉。在每個麻醉點皮內注射0.5mL Sonovue混懸液（共2.0mL），輕輕按摩注射部位5s～10s，以促進造影劑向淋巴管引流。注射后可立即在CPS上看到皮下淋巴管。通過沿著通道移動探頭可以檢測到增強的淋巴結。第一組或第一組增強淋巴結被認為是前哨淋巴結沿著增強的淋巴管，動態(tài)實時對乳腺腫物增強模式、腫物內血管形態(tài)、造影后邊界、有無粗大血管、造影后腫物大小變化等進行觀察并記錄3 min，同時將動態(tài)圖像記錄存盤，分析時間-強度曲線，并記錄。

1.3 觀察指標

1.3.1 兩組患者的一般資料

搜集患者的年齡、體重指數(shù)、初潮年齡、CHOL、TG、FTG及CA153等一般資料情況。

1.3.2 兩組CEUS定量參數(shù)

分析兩組患者的峰值強度、區(qū)域血流量及腫瘤直徑等參數(shù)。

1.3.3 PGRMC1濃度

分析乳腺良惡性腫瘤兩組患者的血清PGRMCl濃度情況。

1.3.4 CD82表達量

采用ELISA檢測兩組外泌體CD82表達情況。

1.3.5 CEUS增強特征間分析

乳腺良惡性腫物的CEUS增強特征間的比較分析。

1.3.6 CEUS定量參數(shù)診斷價值

CEUS定量參數(shù)診斷乳腺癌的診斷效能分析以及CEUS定量參數(shù)聯(lián)合CD82、PGRMCl診斷乳腺癌的診斷效能分析。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用統(tǒng)計軟件Stata 20.0進行分析。定量變量表示為（xˉ±S），使用獨立t檢驗（針對正態(tài)數(shù)據(jù)）和Mann-WhitneyU檢驗（針對偏斜數(shù)據(jù)）來比較各組之間的平均值/中值。使用配對t比較平均值的變化-test（對于正態(tài)數(shù)據(jù)）和Wilcoxon符號秩檢驗（對于偏態(tài)數(shù)據(jù)）。所有檢驗均為雙尾檢驗，P＜0.05被認為具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 比較兩組患者的臨床特點

兩組患者在年齡、體重指數(shù)、初潮年齡及CHOL比較無統(tǒng)計差異，而空腹血糖（FTG）和糖基類抗原153（CA153）的比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 比較兩組患者的臨床資料

2.2 比較兩組CEUS定量參數(shù)

良性組峰值強度、區(qū)域血流量及腫瘤直徑顯著性小于乳腺癌組（P＜0.05），平均通過時間顯著性大于乳腺癌組（P＜0.05），見表2。

表2 比較兩組CEUS定量參數(shù)

2.3 比較兩組患者血液PGRMC1濃度

良性組中PGRMC1濃度為（41.58±16.28)ng/L，乳腺癌組中PGRMC1濃度為（39.24±10.57)ng/L；其中Ⅰ期（56.48±12.27)ng/L，Ⅱ期（60.52±16.05)ng/L，Ⅲ期（94.27±16.41)ng/L，Ⅳ期（113.24±40.24)ng/L，組間PGRMC1濃度有明顯差異（P＜0.05)，見表3。

表3 比較乳腺良惡性腫瘤血液PGRMC1濃度

2.4 檢測兩組血清外泌體CD82表達量

相比良性組，乳腺癌組的CD82表達量更高（P＜0.05)，見圖1。

圖1 檢測兩組血清外泌體CD82表達量

2.5 比較乳腺良惡性腫物的CEUS增強特征間分析

乳腺良惡性腫物間的增強強度與腫物內血管形態(tài)間比較，有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），腫瘤的造增強方式及有無灌注缺損比較，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表4。

表4 比較乳腺良惡性腫物的CEUS增強特征間分析

2.6 CEUS定量參數(shù)診斷乳腺癌的診斷效能分析

PEAK診斷乳腺癌的敏感度 為45.37%、特異性為75.02%、準確度為54.42%、陽性預測值為80.02%及陰性預測值為38.54%，見表5。

表5 CEUS定量參數(shù)診斷甲狀腺癌的診斷效能分析

2.7 CEUS定量參數(shù)聯(lián)合CD82、PGRMC1診斷乳腺癌的診斷價值

CEUS與CD82、PGRMC1聯(lián)合 診斷 甲狀 腺癌的特異度和準確度分別高于單獨應用CEUS(P＜0.05)，見圖2。

3 討論

乳腺癌是女性最常見的癌癥類型，也是許多國家癌癥患者死亡的主要原因［6］。惡性腫瘤中的血清腫瘤標志物對腫瘤的早期診斷比較關鍵，屬于分子生物學水平的多糖或蛋白片段。臨床指南針對分子水平診斷并不推薦，但想實現(xiàn)整體提高乳腺癌患者的防治水平，分子水平占據(jù)一定的優(yōu)勢，雖然目前臨床多中心、大數(shù)據(jù)臨床數(shù)據(jù)的缺乏，尚不足以作為乳腺癌相關指南循證支持。在監(jiān)測乳腺癌轉移或者復發(fā)方面，大部分指南對于腫瘤標志物的臨床價值做出了客觀的評價［7,8］。關于乳腺癌中PGRMC1的表達水平，之前有報道稱，在不按類型或等級區(qū)分的大約50%的乳腺腫瘤中，PGRMC1表達較高。與相應的正常組織相比，PGRMC1蛋白和mRNA在其他幾種癌癥中同樣升高［9,10］。本研究旨在CEUS多參數(shù)聯(lián)合血清外泌體CD82、孕激素受體膜組分1檢測對乳腺癌早期篩查的臨床價值。

先前研究揭示，經(jīng)皮CEUS是評估乳腺癌的重要技術，因為它無創(chuàng)、無輻射、易于使用且具有成本效益［11］。本研究表明，在良性組峰值強度、區(qū)域血流量及腫瘤直徑顯著性小于乳腺癌組，平均通過時間顯著性大于乳腺癌組，且良性組中PGRMC1濃度組間有明顯差異，相比良性組，乳腺癌組的CD82表達量更高［12-14］。研究報道，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中，CD82的蛋白表達在組織、血液和外泌體中發(fā)生動態(tài)變化。CD82作為抑癌基因在乳腺癌組織中的表達下降。外周血中CD82水平與健康人和乳腺良性疾病患者外周血中CD82水平無明顯差異。但在外周血提取的外泌體中明顯增高，與乳腺良性疾病患者和健康人群相比。乳腺良惡性腫物間的增強強度與腫物內血管形態(tài)間比較，腫瘤的造增強方式及有無灌注缺損比較無差異，說明惡性腫物超聲造影表現(xiàn)主要為高增強、以放射狀及穿支狀增強為主。Zhou等［15］研究顯示治療反應性較好的患者血管灌注指數(shù)及峰值強度下降更明顯，Saracco等［16］等研究則顯示治療反應性較好的患者腫瘤內造影劑流入量顯著性小于治療反應性較差的瘤體。PEAK診斷乳腺癌的敏感度為45.37%、特異性為75.02%、準確度為54.42%、陽性預測值為80.02%及陰性預測值為38.54%。CEUS與CD82、PGRMC1聯(lián)合診斷甲狀腺癌的特異度和準確度分別高于單獨應用CEUS。CEUS的原理是通過不同的路徑注入造影劑，增加與組織的對比度，增加組織、器官和病灶的顯示。目前已廣泛應用于臨床診斷腹表器官腫瘤，鑒別腎臟良惡性。CEUS檢查為發(fā)現(xiàn)和預測SLN轉移的存在或不存在提供了新的思路［17-19］。本研究結果發(fā)現(xiàn)，CEUS可以為乳腺癌患者的檢測提供有價值的信息，并且CEUS對于SLN的定位和術前轉移預測具有較高的臨床價值。

綜上所述，CEUS可以有效指導早期乳腺癌患者診斷，聯(lián)合CD82、PGRMC1具有廣闊的臨床診斷應用前景，但我們的研究病例有限，未來的研究需要進一步明確CEUS在乳腺癌早期診斷中的作用。