陸 琳， 汪 斌， 龔 亮， 馬聯(lián)弟， 盧曉華， 葉子弘

(1. 中國計量科學(xué)研究院，北京 100029; 2. 中國計量大學(xué)，浙江 杭州 310018)

0 引 言

國家標(biāo)準物質(zhì)作為國家量值溯源計量公共服務(wù)體系的組成部分，是國家的重要戰(zhàn)略資源，是保證全國標(biāo)準物質(zhì)量值溯源準確、可靠的基礎(chǔ)和核心，是使檢測結(jié)果實現(xiàn)與全球統(tǒng)一可比的主要途徑。在國際計量委員會倡導(dǎo)、各國政府和國家計量院參與的國家校準和測量能力國際互認體系中，標(biāo)準物質(zhì)是各國國家校準和測量能力建立以及對外服務(wù)的重要方式，美國、俄羅斯、日本等國家都對標(biāo)準物質(zhì)研發(fā)和使用制定了相關(guān)法律法規(guī)，并依托計量技術(shù)機構(gòu)建立了較為完備的標(biāo)準物質(zhì)研制供應(yīng)體系。我國已建立了較為完善的國家標(biāo)準物質(zhì)體系，目前已批準國家標(biāo)準物質(zhì)1.3萬余項，其中一級國家標(biāo)準物質(zhì)2600余項、二級國家標(biāo)準物質(zhì)1萬余項，在生物和醫(yī)學(xué)方面，我國已有1026項國家標(biāo)準物質(zhì)，取得國際承認的校準測量能力（CMCs）已達900余項，國際排名升至第1位，有效支撐了地質(zhì)、臨床檢驗、環(huán)境監(jiān)測、材料檢驗等行業(yè)領(lǐng)域?qū)?biāo)準物質(zhì)量值的需求[1-3]。

2020年，突如其來的新冠肺炎疫情，是發(fā)生傳播速度最快、感染范圍最廣、防控難度最大的一次重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件，對世界經(jīng)濟和秩序造成嚴重影響。這次疫情暴露出我國用于疫情防控的快速檢測產(chǎn)品研發(fā)、疫苗藥物研究和保障臨床檢測精準性、有效性的“砝碼”——標(biāo)準物質(zhì)體系不健全，相關(guān)標(biāo)準物質(zhì)品類、規(guī)模、結(jié)構(gòu)體系化布局和應(yīng)急技術(shù)儲備不夠，具備研制能力的技術(shù)資源掌握得還不全面，戰(zhàn)時狀態(tài)下急需標(biāo)準物質(zhì)的系統(tǒng)性布局、研發(fā)、制備以及快速供應(yīng)能力還滿足不了抗“疫”前線需求[4-7]。

標(biāo)準物質(zhì)是化學(xué)和生物領(lǐng)域的測量準確一致、可靠可比的“砝碼”。傳染病疫情防控臨床檢測一線、檢測試劑研發(fā)和生產(chǎn)單位、藥物疫苗研究均急需標(biāo)準物質(zhì)來“定標(biāo)”[8]。傳染病疫情或生物恐怖事件突發(fā)，應(yīng)急狀態(tài)下要同時間賽跑，以戰(zhàn)時狀態(tài)科學(xué)抗“疫”，只有疫情檢測的砝碼——標(biāo)準物質(zhì)供應(yīng)得上、供應(yīng)得快、供應(yīng)得足，才能提升檢測產(chǎn)品和試劑盒質(zhì)量，校正好臨床檢測系統(tǒng)，確?！皺z得準”“檢得有效”，進而為疫情監(jiān)測和病例科學(xué)分類處置，防止疫情擴散蔓延提供有力支撐。

同時，標(biāo)準物質(zhì)研制生產(chǎn)機構(gòu)在傳染病疫情防控標(biāo)準物質(zhì)研制過程中，從核酸提取、病毒滅活或微生物培養(yǎng)稀釋一直到穩(wěn)定性、重復(fù)性考核的任何環(huán)節(jié)，有可能直接接觸到潛在的各種病源，甚至有的標(biāo)準物質(zhì)本身就是低濃度的病原微生物，生物安全風(fēng)險極大，存在病毒和致病菌泄露、實驗人員被感染、環(huán)境被污染等安全風(fēng)險[8]。

由此，急需研究完善傳染病疫情防控用的標(biāo)準物質(zhì)體系規(guī)劃，加強相關(guān)標(biāo)準物質(zhì)儲備；研究編制生物安全高風(fēng)險標(biāo)準物質(zhì)研制、制備、復(fù)制和量值比對等方面的安全防護條件和操作技術(shù)規(guī)范，降低生物安全風(fēng)險，為疫情防控提供有力支撐保障。

1 重大傳染病疫情防控用標(biāo)準物質(zhì)體系及生物安全管理存在問題

1.1 當(dāng)前重大傳染病疫情防控用標(biāo)準物質(zhì)體系架構(gòu)還未形成

由于沒有研究制定傳染病疫情防控標(biāo)準物質(zhì)體系，傳染病疫情防控標(biāo)準物質(zhì)研制供應(yīng)的系統(tǒng)性體系化布局規(guī)劃不夠，在研制標(biāo)準物質(zhì)布點上還不夠有力，甚至有的標(biāo)準物質(zhì)研制靠的是科研人員“興趣”[9]。經(jīng)過多年攻關(guān)，我國建立了300余種病原體檢測技術(shù)儲備，但配套的標(biāo)準物質(zhì)嚴重缺乏，覆蓋面窄，特別很多傳染病疫情防控的標(biāo)準物質(zhì)空白，品類、規(guī)模和結(jié)構(gòu)也不盡合理。比如，我國列入甲類傳染病管理的七種重大傳染病中，僅霍亂、肺炭疽和新型冠狀病毒肺炎方面具有國家標(biāo)準物質(zhì)?；魜y、肺炭疽也分別僅有2種標(biāo)準物質(zhì)。新冠肺炎疫情爆發(fā)后，針對新型冠狀病毒，國內(nèi)近百家企業(yè)積極投入檢測試劑研發(fā)，截至2020年11月3日，國家藥監(jiān)局應(yīng)急批準51個新型冠狀病毒檢測產(chǎn)品，其中新冠病毒核酸檢測試劑24個，抗體檢測試劑25個，抗原檢測試劑2個。我國已研發(fā)出13種核酸和蛋白類標(biāo)準物質(zhì)，但還沒研制出微生物類的標(biāo)準物質(zhì)。急需研究建立傳染病疫情防控用的國家層面的國家標(biāo)準物質(zhì)體系構(gòu)架，指導(dǎo)我國相關(guān)標(biāo)準物質(zhì)的研制和應(yīng)急儲備。

根據(jù)《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定，傳染病分甲類、乙類、丙類三類，共39種。其中甲類傳染病包括鼠疫和霍亂，乙類傳染病采取甲類傳染病的防控措施的有：傳染性非典型肺炎、炭疽中的肺炭疽、人感染高致病性禽流感、甲型H1N1流感和新型冠狀病毒感染的肺炎。目前列入我國甲類傳染病管理措施的傳染病共7種，但相關(guān)標(biāo)準物質(zhì)只涉及其中的3種（見表1）。其他32種乙類和丙類傳染病，已有標(biāo)準物質(zhì)的僅有8種（見表2）。

表1 列入我國甲類傳染病管理措施的傳染病標(biāo)準物質(zhì)匯總表

表2 乙類丙類其他32種傳染病標(biāo)準物質(zhì)

1.2 標(biāo)準物質(zhì)研制生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)鏈還存在堵點

全國標(biāo)準物質(zhì)研制的技術(shù)資源信息比較分散，標(biāo)準物質(zhì)主管部門掌握得不全，很多標(biāo)準物質(zhì)研制單位都是“單打獨斗”，有的空有病毒資源不懂標(biāo)準物質(zhì)研制技術(shù)，有的具備標(biāo)準物質(zhì)研制技術(shù)卻拿不到病毒資源，標(biāo)準物質(zhì)研究和制備生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)鏈條還沒暢通，還存在不少堵點和斷點，資源散布在醫(yī)療機構(gòu)以及不同部門、行業(yè)所屬的科研院所、試劑公司等，在國家層面還沒有建立相關(guān)單位信息和技術(shù)能力資源庫，無法統(tǒng)一協(xié)調(diào)有關(guān)單位高效協(xié)同研制、生產(chǎn)供應(yīng)標(biāo)準物質(zhì)，很難實現(xiàn)在戰(zhàn)時狀態(tài)以戰(zhàn)爭物資的標(biāo)準快速供應(yīng)。

1.3 標(biāo)準物質(zhì)研制（生產(chǎn)）的生物安全技術(shù)規(guī)范還存在缺失

傳染病疫情防控標(biāo)準物質(zhì)研制大多是采用分子生物學(xué)和細胞、微生物等方面的技術(shù)實驗和操作，由于沒有針對標(biāo)準物質(zhì)研制生產(chǎn)的生物安全計量技術(shù)規(guī)范，目前從事標(biāo)準物質(zhì)研究制備、復(fù)制、比對、使用等活動的實驗室，還不同程度存在生物安全管理制度不健全、部分實驗室生物安全管理級別界定不清、硬件設(shè)施、設(shè)備及布局不足、實驗室工作人員生物安全防護意識不足等問題。生物計量發(fā)展速度很快，相關(guān)標(biāo)準物質(zhì)的研制供應(yīng)需求驟增，迫切需要研究制定傳染病標(biāo)準物質(zhì)生物安全操作技術(shù)規(guī)范和量值比對技術(shù)規(guī)范，降低生物安全風(fēng)險[10-13]。

2 政策建議和共性技術(shù)保障

2.1 政策建議

建議盡快研究建立標(biāo)準物質(zhì)研制技術(shù)資源信息庫。聚焦重大傳染病檢測用標(biāo)準物質(zhì)的重點需求，全面開展傳染病檢測領(lǐng)域標(biāo)準物質(zhì)研制信息資源、技術(shù)能力信息的收集、整理、分析與調(diào)研，將分散在各地區(qū)各部門各行業(yè)的傳染病疫情防控用標(biāo)準物質(zhì)研制的技術(shù)資源和技術(shù)能力信息，包括單位基本情況、所在區(qū)域、已有的技術(shù)能力、生物資源情況以及涉及到的重大傳染病種類、生物安全資質(zhì)等進行系統(tǒng)梳理，建立傳染病疫情防控標(biāo)準物質(zhì)研制單位信息和能力資源庫，為戰(zhàn)時狀態(tài)國家能夠調(diào)度資源庫相關(guān)單位，迅速組建研制原料、標(biāo)準物質(zhì)研制技術(shù)攻關(guān)和快速制備生產(chǎn)協(xié)同的聯(lián)合體，打通標(biāo)準物質(zhì)研究和制備生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)鏈條，快速研制和生產(chǎn)，保障疫情防控用標(biāo)準物質(zhì)的及時有效供給。

建議盡快研究形成傳染病疫情防控用國家標(biāo)準物質(zhì)體系構(gòu)架。針對傳染病疫情防控標(biāo)準物質(zhì)研制供應(yīng)的系統(tǒng)性體系化布局規(guī)劃不夠，標(biāo)準物質(zhì)品類、規(guī)模和結(jié)構(gòu)不合理，甚至部分重大傳染病標(biāo)準物質(zhì)缺失的問題，系統(tǒng)梳理國內(nèi)外重大傳染病檢測用標(biāo)準物質(zhì)現(xiàn)狀，對照重大傳染病疫情防控用的檢測產(chǎn)品、臨床檢驗和藥物疫苗研發(fā)等方面的標(biāo)準物質(zhì)需求，研究建立傳染病疫情防控用應(yīng)急標(biāo)準物質(zhì)體系構(gòu)架，指導(dǎo)我國相關(guān)標(biāo)準物質(zhì)重點研制和應(yīng)急儲備，為我國加快補齊標(biāo)準物質(zhì)建設(shè)短板提供支撐。

2.2 共性技術(shù)保障

標(biāo)準物質(zhì)研制生產(chǎn)生物安全技術(shù)規(guī)范和通用要求屬于標(biāo)準物質(zhì)共性關(guān)鍵技術(shù)范疇。貫徹落實《生物安全法》及相關(guān)配套法規(guī)、規(guī)章和標(biāo)準規(guī)范的技術(shù)要求，在標(biāo)準物質(zhì)致病性生物因素風(fēng)險評估和風(fēng)險控制以及研制生產(chǎn)機構(gòu)的選址、設(shè)計、建造，設(shè)施設(shè)備配備及維護、標(biāo)識系統(tǒng)、材料管理廢物處置等方面提出技術(shù)保障要求。

開展標(biāo)準物質(zhì)涉及到的致病性生物因子生物風(fēng)險評估技術(shù)研究，主要包括生物因子已知和未知的特性（種類、來源、傳染性、傳播途徑、易感性、潛伏期、劑量-效應(yīng)關(guān)系、致病性、變異性、在環(huán)境中的穩(wěn)定性等），實驗室設(shè)施設(shè)備相關(guān)風(fēng)險、被誤用和惡意使用的風(fēng)險、風(fēng)險的范圍及時限性、危險發(fā)生的概率評估、可能產(chǎn)生的危害及后果分析等。風(fēng)險評估報告是標(biāo)準物質(zhì)研制生產(chǎn)機構(gòu)采取風(fēng)險控制措施、建立安全管理體系和制定安全操作規(guī)程的依據(jù)。

開展相關(guān)標(biāo)準物質(zhì)研制生產(chǎn)機構(gòu)的設(shè)計和基本技術(shù)要求研究。對實驗室選址、設(shè)計和建造應(yīng)符合國家和地方環(huán)境保護以及建設(shè)主管部門等的規(guī)定和要求，防火和安全通道設(shè)置應(yīng)符合國家消防規(guī)定和要求，實驗室的設(shè)計應(yīng)保證對生物、化學(xué)、輻射和物理等危險源的防護水平控制在經(jīng)過評估的可接受程度。應(yīng)采取對生物材料、樣本、樣品、化學(xué)品等被誤用、被偷盜和被不正當(dāng)使用的物理防范措施。

開展相關(guān)標(biāo)準物質(zhì)研制生產(chǎn)機構(gòu)的設(shè)施設(shè)備技術(shù)要求研究。實驗室的門應(yīng)有可視窗并可鎖閉，應(yīng)在靠近實驗室出口處設(shè)洗手池，應(yīng)在操作病原微生物樣本的實驗室內(nèi)配備生物安全柜，應(yīng)配備高壓蒸汽滅菌器或其他適當(dāng)?shù)南緶缇O(shè)備。應(yīng)安裝獨立的實驗室送排風(fēng)系統(tǒng)，確保在實驗室運行時氣流由低風(fēng)險向高風(fēng)險區(qū)流動，同時確保實驗室空氣只能通過HEPA過濾器過濾后經(jīng)專用的排風(fēng)管道排出。應(yīng)在實驗室防護區(qū)送風(fēng)和排風(fēng)管道的關(guān)鍵節(jié)點安裝生物型密閉閥，能夠在原位對排風(fēng)HEPA過濾器進行消毒滅菌和檢漏。配有適應(yīng)的污物處理和消毒滅菌系統(tǒng)以及自控、監(jiān)視與報警系統(tǒng)。要建立標(biāo)示危險區(qū)、警示的標(biāo)識系統(tǒng)，清楚地標(biāo)示出具體的危險材料及危險等。涉及微生物的實驗操作規(guī)程應(yīng)符合相關(guān)標(biāo)準規(guī)范，對實驗室設(shè)施設(shè)備要有完好性監(jiān)控措施，制定在發(fā)生事故或溢灑（包括生物、化學(xué)或放射性危險材料）時，對設(shè)施設(shè)備去污染、清潔和消毒滅菌的專用方案。廢物處置時，應(yīng)將操作、收集、運輸、處理及處置廢物的危險減至最小。危險材料運輸應(yīng)符合國家和國際規(guī)定要求，確保危險材料的出入的可追溯性。

3 結(jié)束語

針對傳染病疫情防控用標(biāo)準物質(zhì)研制的技術(shù)資源分散以及信息共享、資源共用較差，標(biāo)準物質(zhì)研制供應(yīng)的系統(tǒng)性體系化布局規(guī)劃不夠，標(biāo)準物質(zhì)研發(fā)和制備中存在較大生物安全風(fēng)險的問題，建議系統(tǒng)梳理全國范圍相關(guān)技術(shù)資源，研究分析重大傳染病疫情防控標(biāo)準物質(zhì)需求，建立傳染病疫情防控標(biāo)準物質(zhì)研制單位信息和能力資源庫，研究編制傳染病疫情防控用應(yīng)急國家標(biāo)準物質(zhì)體系構(gòu)架和戰(zhàn)略規(guī)劃，研究制定標(biāo)準物質(zhì)的研發(fā)和制備生物安全操作技術(shù)規(guī)范以及標(biāo)準物質(zhì)量值比對技術(shù)規(guī)范，能夠有效降低標(biāo)準物質(zhì)研制生產(chǎn)的生物安全風(fēng)險，在應(yīng)急狀態(tài)下迅速打通原料、標(biāo)準物質(zhì)研制技術(shù)和快速制備生產(chǎn)的鏈條，加強應(yīng)急標(biāo)準物質(zhì)研制和儲備，實現(xiàn)戰(zhàn)時標(biāo)準物質(zhì)快速供應(yīng)到位，降低生物安全風(fēng)險，提升檢測產(chǎn)品和試劑盒性能質(zhì)量、校正好臨床檢測系統(tǒng)，確?！皺z得準”“檢得有效”，進而為疫情監(jiān)測和病例科學(xué)分類處置，防止疫情擴散蔓延提供支撐。