鄧 歡 鄧司竹 陳 秋

晚期糖基化終產(chǎn)物受體與肥胖的關(guān)系

鄧 歡1鄧司竹1陳 秋2

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610072；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075）

目的：論述肥胖的發(fā)生發(fā)展與糖基化終末產(chǎn)物產(chǎn)生的氧化應(yīng)激途徑密切相關(guān)；通過薈萃分析評估肥胖與AGES-RAGE反應(yīng)軸的相關(guān)性。方法：通過檢索各大數(shù)據(jù)庫，共搜索到1424篇文章，最終9篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)，使用RevMan軟件進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果：肥胖患者的血清糖基化終末產(chǎn)物受體低于正常體重人群（MD[95%CI]=-247.65[-319.63，-175.67]，Z=6.74，＜0.00001）。結(jié)論：肥胖患者的糖基化終末產(chǎn)物受體低于正常體重人群，肥胖與血清糖基化終末產(chǎn)物受體呈負(fù)相關(guān)。

肥胖；晚期糖基化終末產(chǎn)物；氧化應(yīng)激；薈萃分析

引言

肥胖是指一定程度的明顯超重與脂肪層過厚，是體內(nèi)脂肪，尤其是甘油三酯積聚過多而導(dǎo)致的一種狀態(tài)。它不是指單純的體重增加，而是體內(nèi)脂肪組織積蓄過剩的狀態(tài)。由于食物攝入過多或機(jī)體代謝的改變而導(dǎo)致體內(nèi)脂肪積聚過多造成體重過度增長并引起人體病理、生理改變或潛伏。目前常用的體重指數(shù)（body mass index）簡稱BMI，世界衛(wèi)生組織（WHO）將BMI在25.0～29.9范圍定義為超重，大于等于30定義為肥胖。肥胖是一種全球性流行病，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，發(fā)表在《柳葉刀》上的一項(xiàng)調(diào)查顯示，全球肥胖成年女性的數(shù)量從1975年的6900萬增加到2016年的3.9億，而肥胖男性的數(shù)量從1975年的3100萬增加到2016年的2.81億[1]。

肥胖的健康風(fēng)險(xiǎn)是有據(jù)可查的[2,3]，首先，肥胖是一種有利于慢性炎癥發(fā)展的疾病，過多的脂肪組織和肥大的脂肪細(xì)胞導(dǎo)致循環(huán)血液中含有高水平的蛋白刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥，導(dǎo)致胰島素抵抗；同時(shí)隨著肥胖的嚴(yán)重程度，腫瘤壞死因子α水平也隨之增加，脂肪細(xì)胞和其他脂肪組織細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生和分泌大量具有生物學(xué)活性的自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌物質(zhì)，包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素、趨化因子等，這些物質(zhì)可導(dǎo)致慢性并發(fā)癥，從而增加了心血管疾病、2型糖尿病、銀屑病和多種癌癥的發(fā)病率，以及進(jìn)一步加重了糖尿病、高血壓、冠心病等的嚴(yán)重程度。

高級糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products；AGEs）是蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸在與還原糖接觸后的氧化修飾，也稱為美拉德反應(yīng)[4]。這種積累可以發(fā)生在內(nèi)源性（高血糖、老化、炎癥、腎衰竭、肥胖和氧化應(yīng)激）或外源性（高脂肪飲食、加工食品、長期飲酒和吸煙）。血清可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）是免疫球蛋白超家族中的一種多配體受體，于1992年首次從牛肺中分離得到。RAGE的許多亞型已經(jīng)確定，但最突出的兩個是缺乏跨膜和細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)的可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（sRAGE）和通過選擇性RNA剪接形成的內(nèi)源分泌性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（esRAGE）[5]。RAGE受體在許多細(xì)胞表面表達(dá)，如巨噬細(xì)胞、系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。它可以與AGEs結(jié)合形成一個年齡軸激活細(xì)胞內(nèi)信號通路，從而引發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)研究表明，AGEs-RAGE的相互作用可以改變細(xì)胞信號，促進(jìn)基因表達(dá)，氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，并釋放促炎癥分子RAGE與AGEs的相互作用刺激氧化應(yīng)激，刺激促炎或促凝細(xì)胞反應(yīng)，包括增加血管細(xì)胞粘附分子和腫瘤壞死因子的表達(dá)[5,6]。從而參與了多種疾病的發(fā)展，包括生理性衰老和年齡相關(guān)疾病[7,8]，糖尿病[9,10]、自身免疫性/炎性風(fēng)濕性疾病[11]（包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥）、成人斯蒂爾病[12]、腎臟疾病[13,14]，以及多種癌癥[15-17]。

肥胖的發(fā)生和發(fā)展與AGEs產(chǎn)生的氧化應(yīng)激途徑以及由此產(chǎn)生的炎癥和內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)[18,19]。然而，關(guān)于肥胖和AGEs-RAGE反應(yīng)軸的研究存在爭議：一些試驗(yàn)表明，RAGE與肥胖有關(guān)[20]，而另一些研究則與之相反[21]。由于樣本量小，這些研究無法提供足夠的證據(jù)支持，因此進(jìn)行了薈萃分析和系統(tǒng)評價(jià)，以在該領(lǐng)域提供更充分的證據(jù)。

1 研究方法

1.1 研究方案

嚴(yán)格按照用于指導(dǎo)觀察性meta分析的國際醫(yī)學(xué)研究報(bào)告清單及規(guī)范MOOSE列表進(jìn)行薈萃分析。

1.2 檢索策略

兩名研究人員使用“糖基化終末產(chǎn)物”“糖基化終末產(chǎn)物受體”“肥胖”以及“advancedglycation end products”“AGEs”“advanced glycosylation end products”“glycosylation end products、advanced”[MeSH]、“glycation end products receptor”“RAGE”“obesity”[MeSH]、“overweight”作為搜索關(guān)鍵詞，檢索了PubMed、EMBASE、Web of Science、the Cochrane Library、知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫從最初到2021年5月20日的數(shù)據(jù)。此外，還搜索了已確定的引文和谷歌學(xué)術(shù)的參考文獻(xiàn)，以確定其他研究。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候微調(diào)搜索并增加相關(guān)發(fā)現(xiàn)的數(shù)量。

1.3 文獻(xiàn)篩選

不同表達(dá)格式的檢索數(shù)據(jù)被導(dǎo)入Endnote X9軟件進(jìn)行篩選，對于不同數(shù)據(jù)庫來源的相同研究通過“查找重復(fù)項(xiàng)”功能刪除。本研究將根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)納入：（1）研究結(jié)果包含血清RAGE；（2）研究應(yīng)為病例對照研究。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）研究設(shè)計(jì)為動物實(shí)驗(yàn)、綜述、會議論文；（2）研究無肥胖組和對照組。兩位研究員通過閱讀標(biāo)題和摘要排除了明顯無關(guān)的研究，然后獨(dú)立進(jìn)行全文審查篩選合格研究，分歧通過事先達(dá)成的共識得以解決。如果在同一臨床試驗(yàn)中發(fā)表了多于1篇文章的情況，則選擇了數(shù)據(jù)最完整的文章。當(dāng)研究數(shù)據(jù)不完整時(shí)，嘗試聯(lián)系文章作者以獲取全部數(shù)據(jù)。

1.4 數(shù)據(jù)提取

兩名研究人員獨(dú)立提取了每項(xiàng)研究的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括：研究的第一作者、發(fā)表年份、研究國家、文章類型、參與者數(shù)量、年齡、體重指數(shù)和性別、肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)、匹配原則、sRAGE值。在這些文章中，sRAGE的轉(zhuǎn)化形式是不同的，使用公式“1 ng/mL=1000 pg/mL”轉(zhuǎn)換單位，使其一致；一些數(shù)據(jù)以四分位間距表示，而其他數(shù)據(jù)則以樣本平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差表示，為了保持?jǐn)?shù)據(jù)的一致性，使用Tong Tiejun教授的計(jì)算方法估計(jì)樣本大小、中位數(shù)、范圍和/或四分位范圍的樣本平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。

1.5 質(zhì)量評價(jià)

紐卡斯?fàn)栦滋A量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[22]將用于評估本薈萃分析中包括的研究中的偏倚；該量表從三個方面進(jìn)行評估，包括對象選擇、可比性、結(jié)果和暴露。通過比較該量表，所有研究將根據(jù)得分分為兩個質(zhì)量等級：高、低，高質(zhì)量文章得分超過5顆星，低質(zhì)量文章得分為0～5顆星。

1.6 數(shù)據(jù)分析

研究的主要結(jié)果是血清晚期糖基化終產(chǎn)物受體與肥胖之間的關(guān)系。根據(jù)受試者的特點(diǎn)，將根據(jù)年齡、研究區(qū)域、肥胖程度、肥胖類型、并發(fā)癥等進(jìn)行亞組分析。Revman軟件將用于本研究的數(shù)據(jù)分析。在這項(xiàng)薈萃分析中，使用平均數(shù)和SDs來衡量sRAGE變化；隨機(jī)效應(yīng)模型將用于數(shù)據(jù)的組合分析，并報(bào)告為平均差（MD）和95%置信區(qū)間。2統(tǒng)計(jì)用于評估薈萃分析的異質(zhì)性，當(dāng)它超過50%時(shí)，可能存在實(shí)質(zhì)性的異質(zhì)性。敏感性分析用于評估整體結(jié)果的穩(wěn)健性。在所有分析中，值（兩側(cè)）＜0.05顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的特點(diǎn)

通過搜索策略在各大數(shù)據(jù)庫中找到了1421篇文章，并從其他來源找到了3篇文章。其中，有479篇重復(fù)文章；在分析了摘要之后，我們排除了755篇文章。閱讀全文后，本薈萃分析包括9篇文章。排除的原因如下：研究沒有預(yù)期結(jié)果，文章中提供的數(shù)據(jù)不完整，文章類型不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，相同的研究數(shù)據(jù)應(yīng)用于多篇文章，研究方法存在缺陷等。本薈萃分析中的篩選流程如圖1所示。對于肥胖的定義，大多數(shù)文章使用BMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，1篇文章使用中心性肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)[23]；3篇文章的研究對象包括成人和兒童[21,24,25]。經(jīng)過兩名研究人員使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表對研究質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立評估，所有納入的研究都達(dá)到了最低標(biāo)準(zhǔn)，并保留用于系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析；總共有六篇文章被認(rèn)為是高質(zhì)量的，三篇[21,23,26]被認(rèn)為是低質(zhì)量的。研究特征見表1。

表1 納入研究特征表

研究作者發(fā)表年份研究地區(qū)參與人數(shù)（實(shí)驗(yàn)組/對照組）年齡（實(shí)驗(yàn)組/對照組）性別（男/女）BMI（實(shí)驗(yàn)組/對照組）RAGE（實(shí)驗(yàn)組/對照組）診斷標(biāo)準(zhǔn)NOS得分 Elena 2016Elena Dozio2016意大利37（21/16）34.3±10.6/30.1±4.9女性35.4±3.5/22.0±1.5640.8±732.86/1363±693.2BMI≥30（kg/m2）5 Elizabeth 2019Elizabeth del Carmen Ruelas Cinco2019墨西哥40（20/20）39.5±1.9/37.5±1.917/2333.4±0.5/23.1±0.3921.6±68.1/1185±93.8BMI：30-39.9（kg/m2）7 Garay-Sevilla 2018Ma. Eugenia Garay-Sevilla2018墨西哥147（68/79）16.0（15.0-18.0）/16.0（16.0-17.0）40/5928.0±4.0/21.1±1.91605±471.86/1608±484.8BMI：25-30（kg/m2）5 KATARINA 2009KATARI′NA SˇEBEKOVA2009斯洛伐克36（18/18）5-18/4-1719/1727.3±3.3/22.4±2.12300±600/2600±600BMI＞97%同齡人標(biāo)準(zhǔn)7 Valentina 2012VALENTINA CHIAVAROLI2012意大利41（21/20）7.3±1.2/6.4±1.523/1827±3/16.1±0.4982±72/1221±228BMI＞同齡人標(biāo)準(zhǔn)2倍7 Radana 2016Radana Gurecká2016意大利2206（270/1936）16.0（17.0–18.0）1078/112828.9（26.4–31.2）/21.4（19.8–23.4）1410±460/1690±600中心性肥胖：腰高比≥0.57 Moushira 2017Moushira Zaki2017埃及200（100/100）31.8±4.8/32.3±4.3女性30.24±5.5/25.24±4.2955±542.34/1435±722.12BMI＞30（kg/m2）5 Kathleen 2014Kathleen E. Davis2014美國49（5/44）22.8±4.4/23.8 ± 3.922/4734.2±3.5 /22.4±1.8404±233/643±259BMI＞30（kg/m2）7 Mohamed 2011Mohamed N. Amin2011埃及30（15/15）46.47±8.03/46.67±5.514/2542.78±8.33/24.45±2.87504.42±112.66/660.6±143.63BMI＞30（kg/m2）7

圖1 篩選流程圖

2.2 元分析結(jié)果

在對研究結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)分析后，得出結(jié)論：肥胖患者的sRAGE低于正常體重人群（MD[95%CI]=-247.65[-319.63, -175.67]，Z=6.74，＜0.00001）（圖2）；研究之間存在高度異質(zhì)性（I2=69%）。因此，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行計(jì)算。

圖2 肥胖和sRAGE的森林圖

2.3 亞組分析

在歐洲（MD[95%CI]=-270.12[-322.36, -217.88]，Z=10.13，＜0.00001）和北美（MD[95%CI]=-185.95[-313.38, -58.52]，Z=2.86，＜0.004）進(jìn)行的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組和對照組之間的sRAGE存在顯著差異，與非洲試驗(yàn)相反（MD[95%CI]=-308.93[-625.76, 7.90]，Z=1.91，=0.06）。同時(shí)，通過紐卡斯?fàn)?渥太華量表評估文章質(zhì)量，并對文章質(zhì)量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明，高質(zhì)量組的文章具有較低的異質(zhì)性（2=5%）。

2.4 敏感性分析

從分析中逐個刪除研究，以發(fā)現(xiàn)每個研究對聯(lián)合效應(yīng)大小的影響。沒有觀察到任何個體研究對本薈萃分析的結(jié)果有顯著影響。

2.5 發(fā)表偏倚

這項(xiàng)薈萃分析包括的研究不超過10項(xiàng)，因此沒有進(jìn)行發(fā)表偏倚的研究。

3 討論

研究表明，肥胖患者的sRAGE水平低于正常體重人群，這與大多數(shù)以前的研究結(jié)論一致。肥胖作為代謝性疾病的溫床，是多種代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[27]。AGEs-RAGE反應(yīng)軸代表氧化應(yīng)激過程，反映在許多代謝疾病中，它可以被視為肥胖和其他代謝疾病之間的橋梁，如糖尿病和代謝綜合征，我們的研究證實(shí)了這一假設(shè)。RAGE是一種多配體細(xì)胞表面受體，在三種變體中表達(dá)，其中sRAGE由于缺乏胞質(zhì)尾和跨膜結(jié)構(gòu)域，它不能激活細(xì)胞內(nèi)信號。因此，它可以作為RAGE的競爭受體，通過與AGEs的競爭性結(jié)合，可以消除AGEs-RAGE反應(yīng)軸之間的不良反應(yīng)[28,29]。AGEs的形成是一個自然發(fā)生的過程，是正常新陳代謝的結(jié)果，在衰老、高血糖、氧化應(yīng)激和高脂血癥等生理?xiàng)l件下，AGEs的形成會增加。因此，肥胖個體的高脂血癥、氧化應(yīng)激等特征也在高級糖終產(chǎn)物的生產(chǎn)中發(fā)揮了巨大作用。AGEs可導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能和細(xì)胞內(nèi)糖基化的改變，并損害細(xì)胞功能，同時(shí)AGEs修飾細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，導(dǎo)致蛋白質(zhì)和細(xì)胞之間的異常相互作用；另外，循環(huán)AGEs與不同細(xì)胞類型的AGE受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號通路的激活；這些可能是AGEs發(fā)揮作用的機(jī)制[30]。大量證據(jù)表明，AGEs-RAGE反應(yīng)軸導(dǎo)致促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生、粘附分子的表達(dá)和氧化應(yīng)激。到目前為止，對肥胖患者AGEs-RAGE反應(yīng)軸的研究已經(jīng)確定其主要的下游效應(yīng)為高炎癥反應(yīng)和細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激[31]。例如，最近的一項(xiàng)研究表明，通過ROS依賴途徑，AGE增加了大鼠白色脂肪細(xì)胞中孕酮/炎癥調(diào)節(jié)因子和纖溶酶原激活物抑制劑-1的表達(dá)，并且已被證明對小鼠的脂肪細(xì)胞肥大和胰島素抵抗有影響[32]；此外，RAGE通過與胞漿型p53的直接結(jié)合，抑制p53轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)普通脂肪細(xì)胞的成脂潛能，并具有不良的長期影響[33]；在病理?xiàng)l件下，AGEs逐漸累積，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和血管炎癥。在研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖似乎加劇了sRAGE的減少，這表明更大的脂肪會導(dǎo)致其代謝狀態(tài)的惡化。

在肥胖和糖尿病等代謝性疾病中，脂肪組織、肝臟和其他部位經(jīng)?？梢杂^察到巨噬細(xì)胞和一些免疫細(xì)胞的浸潤，特別是巨噬細(xì)胞m1和m2表型的改變調(diào)節(jié)著炎癥反應(yīng)過程的總體發(fā)生。越來越多的證據(jù)表明，脂肪組織不僅是一個重要的內(nèi)分泌器官，而且能分泌多種生物活性物質(zhì)，如瘦素和脂聯(lián)素[34]。其中，脂肪組織巨噬細(xì)胞主要通過吞噬死亡的脂肪細(xì)胞來維持脂肪組織的平衡和健康功能。研究表明，肥胖時(shí)，脂肪組織會發(fā)生代謝性炎癥，脂肪組織會將其表型轉(zhuǎn)化為促炎癥類型，主要表現(xiàn)為促炎癥巨噬細(xì)胞浸潤增加；一旦巨噬細(xì)胞被激活，脂肪組織會產(chǎn)生一些炎癥因子與脂肪細(xì)胞相互作用，增加炎癥反應(yīng)。因此，有可能找到治療巨噬細(xì)胞肥胖的新靶點(diǎn)，從而減少與肥胖相關(guān)的代謝癥候群。先前的研究表明，高脂肪飲食喂養(yǎng)的肥胖小鼠脂肪組織中的AGEs表達(dá)增加，而高脂肪飲食喂養(yǎng)的AGEs缺陷小鼠，脂肪組織免受脂肪細(xì)胞肥大、巨噬細(xì)胞浸潤和胰島素抵抗的影響。因此，可以通過抑制AGEs-RAGE反應(yīng)軸找到一些新的治療策略。

SRAGE可作為預(yù)測肥胖和其他代謝疾病的生物標(biāo)志物。Elena等[35]發(fā)現(xiàn)SRAGE與EAT（心外膜內(nèi)臟脂肪組織）密切相關(guān)，這可能表明SRAGE與肥胖之間的關(guān)系不僅反映在全身性肥胖中，也反映在局部肥胖中。此外，另一項(xiàng)研究進(jìn)一步表明，RAGE可通過肥胖調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化，并可參與非糖尿病狀態(tài)下動脈粥樣硬化的進(jìn)展：AGE-RAGE應(yīng)激的增加會提高動脈粥樣硬化因子的表達(dá)和產(chǎn)生，包括活性氧、核因子-kappaB、細(xì)胞因子、細(xì)胞間粘附分子-1、血管細(xì)胞粘附分子-1、內(nèi)皮白細(xì)胞粘附分子、單核細(xì)胞趨化蛋白-1，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，和生長因子。低水平的sRAGE也會增加致動脈粥樣硬化的因素[34,36]。目前，一些研究集中于sRAGE信號治療相關(guān)疾病的可能性，如數(shù)據(jù)表明AGE-RAGE應(yīng)激參與肥胖者冠狀動脈疾病的發(fā)展，減少AGE-RAGE的治療干預(yù)措施將有助于預(yù)防、消退和減緩肥胖者CAD的進(jìn)展：包括降低AGE攝入、預(yù)防AGE形成、體內(nèi)降解AGE、抑制RAGE表達(dá)、阻斷AGE-RAGE相互作用、下調(diào)sRAGE表達(dá)和使用的抗氧化劑等[7,9,37]。薈萃分析提供了進(jìn)一步的理論支持。

4 結(jié)論

綜上所述，這項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果顯示肥胖與sRAGE之間存在負(fù)相關(guān)。然而，由于文章數(shù)量有限，需要進(jìn)一步的研究為肥胖與AGEs-RAGE反應(yīng)軸之間的關(guān)系提供更多的支持。這一結(jié)果可能代表著對sRAGE作為一種有效藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)行更多未來研究的開始。

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Relationship between Advanced Glycation End Products Receptor and Obesity

Objective: To discuss that the occurrence and development of obesity is closely related to the oxidative stress pathway of advanced glycation end products. The correlation between obesity and ages-rage response axis was evaluated by Meta-analysis. Methods: A total of 1424 articles were searched by searching the major databases, and finally 9 articles met the inclusion criteria. A meta-analysis was conducted using Revman software. Results: the serum receptor for advanced glycation end products in obese patients was lower than that in normal weight people (MD [95% CI] = -247.65 [-319.63, -175.67], z =6.74,< 0.00001). Conclusion: The receptor of advanced glycation end products in obese patients is lower than that in normal weight people, and obesity is negatively correlated with serum receptor of advanced glycation end products.

obesity; advanced glycation end products; oxidative stress; meta-analysis

R318

A

1008-1151(2022)09-0093-05

2022-06-20

國家重大疑難疾病中西醫(yī)臨床協(xié)作項(xiàng)目（CYW2019079）。

鄧歡（1996－），女，成都中醫(yī)藥大學(xué)在讀碩士研究生，研究方向?yàn)閮?nèi)分泌。