吳開麗，程前

1信陽市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，信陽 464000；2河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，洛陽 471000

腦膠質(zhì)瘤是一種常見的顱腦惡性腫瘤，發(fā)病率約占顱內(nèi)腫瘤的40%～50%，主要由神經(jīng)外胚層衍化而來的膠質(zhì)細(xì)胞浸潤性生長，破壞腦組織而形成，其發(fā)病率隨著年齡的增長逐年遞增［1］。目前，臨床上治療腦膠質(zhì)瘤的主要手段為手術(shù)切除，即在保障神經(jīng)功能的前提下盡可能地切除腫瘤。腦膠質(zhì)瘤組織與正常腦組織并無明顯的界限，術(shù)后易殘留腫瘤組織，故為遏制腫瘤病灶進(jìn)展，術(shù)后常需進(jìn)行放射治療［2-3］。但常規(guī)放射治療引起的不良反應(yīng)較難處理。因此，研發(fā)一種高效、低毒的藥物，對治療腦膠質(zhì)瘤至關(guān)重要［4］。金龍膠囊由鮮守宮、鮮金錢白花蛇、鮮蘄蛇組成，含有生理活性多肽、核苷酸、淀粉酶、蛋白水解酶等多種活性成份，具有抑制腫瘤生長、抑制腫瘤血管生成、調(diào)控細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等藥理作用［5］。解一舟等［6］的研究提示，金龍膠囊粗多糖和粗蛋白可抑制腦膠質(zhì)瘤生長，且在研究劑量下未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。然而，目前金龍膠囊在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用仍停留在動物或細(xì)胞水平上，臨床應(yīng)用較少。因此，本研究通過分析金龍膠囊聯(lián)合放化療的臨床療效、T淋巴細(xì)胞亞群、血清腫瘤標(biāo)志物以及不良反應(yīng)發(fā)生情況等，分析金龍膠囊對腦膠質(zhì)瘤患者的影響，以期為臨床治療腦膠質(zhì)瘤提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年3月～2021年3月本院收治的106例腦膠質(zhì)瘤患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組53例。觀察組：男性26例，女性27例；年齡30～54歲，平均年齡（42.57±5.19）歲。對照組：男性30例，女性23例；年齡30～56歲，平均年齡（43.26±5.53）歲。兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批件號：Xyszxyy2019123c）。本研究患者及家屬知情并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受手術(shù)治療，且依據(jù)《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南》［7］，經(jīng)組織病理學(xué)檢驗確定為腦膠質(zhì)瘤者。②術(shù)后進(jìn)行放化療者。③未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。④年齡18～80歲者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦部其他疾病者。②生命體征不穩(wěn)定者。③合并心腦血管疾病者。④合并器質(zhì)性疾病者。⑤合并嚴(yán)重感染者。⑥合并其他惡性腫瘤者。⑦復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者。⑧行病灶活檢者。

1.2 研究方法

兩組患者入院后均在手術(shù)切除后的4周內(nèi)進(jìn)行放化療。術(shù)前影像學(xué)顯示的病灶部位為腫瘤區(qū)（gross tumor volume，GTV），GTV向外擴(kuò)2.0～3.0cm為臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV），CTV向 外 擴(kuò)0.3～0.5cm 為 計 劃 靶 區(qū)（planning target volume，PTV）［8］。每次放射劑量為2Gy，qd，1周5次，持續(xù)6周，總劑量合計60Gy。放療開始的第1天同步進(jìn)行化療，即口服替莫唑胺膠囊（蘇州特瑞藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20223522，規(guī)格20mg）75mg/m2，qd，6周后停藥。對照組在放化療基礎(chǔ)上給予常規(guī)對癥處理，如患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)則給予相關(guān)藥物以減輕惡心嘔吐癥狀。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上口服金龍膠囊（北京建生藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10980041，規(guī)格0.25g）1g，tid，連續(xù)服用3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）T淋巴細(xì)胞亞群情況：治療前、治療3個月后，采用CytoFLEX LX流式細(xì)胞儀（貝克曼庫爾特有限公司）測定兩組患者CD3+、CD4+和CD8+水平，并計算CD4+/CD8+的比值。（2）血清腫瘤標(biāo)志物情況：治療前、治療3個月后，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法［ADVIA Centaur XP全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（西門子公司）］測定兩組患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、 糖 類 蛋 白 153（carbohydrate antigen 153，CA153）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法［VEGF試劑盒，生工生物（上海）股份有限公司］測定血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。（3）臨床療效：治療3個月后，評估兩組患者的臨床療效。根據(jù)《腫瘤放射治療學(xué)》［9］的評估標(biāo)準(zhǔn)，將療效評價分為：①完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶消失時間超過1個月。②部分緩解（partial response，PR）：病灶體積縮小50%，維持時間至少超過1個月。③疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶縮小不超過50%，增大不超過25%，且無新病灶出現(xiàn)。④疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：病灶無縮小，病灶體積增加超過25%或有新病灶出現(xiàn)?？陀^緩解率（objective response rate，ORR，%）=（CR+PR）病例數(shù)/總病例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR，%）=（CR+PR+SD）病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況：根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)4.0版本（CTCAE v4.0）［10］記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況（見表1）。（5）生存情況：治療結(jié)束后對患者進(jìn)行為期1年的隨訪，比較兩組患者的1年總生存率（overall survival，OS）。

表1 常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（4.0版本）［10］

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以±s表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)采用配對樣本t檢驗。計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗進(jìn)行比較；等級資料采用秩和檢驗；生存曲線用Kaplan-Meier法繪制，采用Log-rank檢驗進(jìn)行比較。P＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者臨床分期、腫瘤部位、腫瘤切除程度等基線資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。見表2。

表2 兩組患者基線資料比較 n=53

2.2 治療前后兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比值比較無統(tǒng)計學(xué)差異。治療3個月后，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比值均降低，且觀察組高于對照組（P＜0.05）；兩組CD8+水平均升高，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 n=53，x±s

2.3 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較

治療前，兩組患者血清CEA、CA153和VEGF水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異。治療3個月后，兩組血清CEA、CA153和VEGF水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 n=53，x±s

2.4 兩組患者臨床療效比較

治療3個月后，觀察組ORR（67.92%）高于對照組（41.51%）；觀察組DCR（88.68%）高于對照組（73.58%，P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者臨床療效比較 n=53，n（%）

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率（47.17%）低于對照組（62.27%，P＞0.05）。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=53，n（%）

續(xù)表

2.6 兩組患者生存情況比較

兩組隨訪1年均無失訪患者。觀察組患者1年內(nèi)有10例患者死亡，OS為81.13%；對照組患者1年內(nèi)有23例患者死亡，OS為56.60%；兩組患者OS比較具有統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=7.993，P=0.005）。見圖1。

圖1 兩組腦膠質(zhì)瘤患者OS曲線

3 討論

腦膠質(zhì)瘤呈浸潤性生長，與腦部正常組織的邊界不明顯，手術(shù)治療無法完全切除病灶組織。為了提高療效，術(shù)后需進(jìn)行放化療治療，以鞏固手術(shù)的效果及延長患者壽命［11］。但由于腦膠質(zhì)瘤對放化療的敏感性較差，術(shù)后放化療對腦膠質(zhì)瘤殘留病灶的清除效果并不理想，且術(shù)后遠(yuǎn)期療效不佳［12］。金龍膠囊是一種現(xiàn)代鮮藥制劑，其制備采用低溫冷凍技術(shù)，可以最大限度地保留有效活性成份［13］。楊通印等［14］研究提示，金龍膠囊聯(lián)合新輔助化療治療可以抑制乳腺癌患者的多藥耐藥，提高乳腺癌新輔助化療的療效，減少不良反應(yīng)。本研究中，觀察組ORR和DCR均高于對照組，提示金龍膠囊聯(lián)合放化療可提高腦膠質(zhì)瘤患者的臨床療效。此外，董亞楠等［15］將金龍膠囊用于治療中晚期宮頸癌，發(fā)現(xiàn)金龍膠囊對中晚期宮頸癌患者具有較好的臨床療效，且安全性較高。提示金龍膠囊可以抑制腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展，補(bǔ)充機(jī)體所需生物活性因子，調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能，提高臨床療效［16］。

Kobayashi等［17］研究報道，腦膠質(zhì)瘤患者在放化療過程中存在T淋巴細(xì)胞亞群功能失調(diào)的現(xiàn)象。CD3+淋巴細(xì)胞代表細(xì)胞免疫的總水平，CD4+起輔助免疫作用，CD8+抑制其他免疫細(xì)胞的免疫應(yīng)答，共同維持免疫系統(tǒng)平衡，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用；CD4+/CD8+比值可反映細(xì)胞的免疫功能，數(shù)值越低，代表機(jī)體越易發(fā)生腫瘤［18-19］。本研究中，治療3個月后，觀察組CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比值高于對照組，而CD8+水平低于對照組，提示在放化療過程中給予金龍膠囊治療可減輕放化療引起的免疫抑制作用。放化療在腦膠質(zhì)瘤治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用，盡管其可殺滅腫瘤細(xì)胞，但對正常免疫系統(tǒng)也產(chǎn)生了一定的影響［20］。金龍膠囊可提升機(jī)體免疫相關(guān)細(xì)胞的活性，減輕免疫抑制，進(jìn)而表現(xiàn)出較好的臨床療效［21］。CEA和CA153是腫瘤的非特異性標(biāo)志物，其水平升高往往提示腫瘤增殖［22］；VEGF可作用于內(nèi)皮細(xì)胞并促進(jìn)增殖，進(jìn)而生成腫瘤新生血管［23］。本研究中，治療后觀察組CEA、CA153和VEGF水平低于對照組，提示金龍膠囊聯(lián)合放化療對下調(diào)血清腫瘤標(biāo)志物水平效果更佳。這可能與金龍膠囊抑制腫瘤生長、調(diào)控細(xì)胞周期及抗腫瘤血管生成作用有關(guān)。在本研究中，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，不良反應(yīng)大多為1～2級且可控，提示金龍膠囊安全性較高。此外，隨訪1年后，觀察組OS高于對照組，提示金龍膠囊聯(lián)合放化療可提高患者1年生存率。這可能與金龍膠囊減輕免疫抑制、下調(diào)血清腫瘤標(biāo)志物水平等有關(guān)。本研究也存在一定局限和不足，如樣本量較小、患者均為本院病例等，未來應(yīng)進(jìn)一步增大樣本量、開展多中心研究來證實此結(jié)論。

綜上所述，對腦膠質(zhì)瘤手術(shù)患者而言，金龍膠囊聯(lián)合放化療的臨床療效更佳，能夠減輕免疫抑制作用，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平且安全性更高，對提高患者生存率有積極意義。