龔秀英

株洲市中醫(yī)傷科醫(yī)院康復(fù)科，株洲 412007

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎呈慢性、反復(fù)發(fā)作性的發(fā)病特點，單純的內(nèi)服用藥不能滿足其病情輕重不一、癥狀表現(xiàn)多樣化的臨床特征［1-2］。中醫(yī)外治法療效獨特，起效直接迅速，具備簡便和安全性高的特點，與內(nèi)服用藥有異曲同工之妙［3-4］。正如吳師機在《理瀹駢文》提及：“外治之理，即內(nèi)治之理”。中藥熏洗是中醫(yī)外法的分支，廣泛運用于膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療，具有直達病所、胃腸道反應(yīng)小、安全性高的特點［5-6］。中藥熏洗在治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎與促進膝關(guān)節(jié)血液循環(huán)，改善病變局部組織營養(yǎng)代謝，加快關(guān)節(jié)腔內(nèi)外體液循環(huán)等機制有關(guān)［7］。然而，目前關(guān)于中藥熏洗用藥規(guī)律分析聯(lián)合療效驗證的研究不多，故本文利用中醫(yī)傳承輔助平臺分析中藥熏洗治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律，以其為臨床治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的選方用藥提供參考。

資料與方法

1、中醫(yī)傳承輔助平臺分析

1.1、文獻檢索主題詞：膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎+中藥熏洗、老年膝關(guān)節(jié)炎+中藥熏洗、膝骨關(guān)節(jié)炎+中藥熏洗、老年骨性關(guān)節(jié)炎+中藥熏洗、膝痹+中藥熏洗、膝痛+中藥熏洗、骨痹+中藥熏洗，檢索知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)（SinoMed）中藥熏洗治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的臨床研究文獻，設(shè)置檢索時間為1990年1月1日至2020年12月31日。

1.2、納入標準（1）有明確的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎診斷標準；（2）為臨床研究文獻，研究結(jié)果顯示中藥熏洗治療有效者；（3）主要治療方法為中藥熏洗治療；（4）研究方法為隨機對照的前瞻性研究；（5）文獻明確記錄了中藥處方的藥物組成。

1.3、排除標準（1）屬以下文獻中的一種：①動物實驗，②文獻綜述，③經(jīng)驗總結(jié)，④會議論文，⑤個案報道，⑥理論探討類型。（2）未完整記錄治療方組成藥味的文獻。（3）包含中藥熏洗治療的兩種或兩種以上治療方法聯(lián)合運用且中藥熏洗不是主要治療方法。（4）中藥處方相同的文獻只錄入1篇，刪除重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.4、藥物名稱標準參照《中藥學(xué)》［8］為標準規(guī)范藥物名稱，如將“炒艾葉”“艾絨”“陳艾”“陳艾葉”統(tǒng)一為“艾葉”；“懷牛膝”“牛膝”統(tǒng)一為“牛膝”；“川烏”“川烏藥”統(tǒng)一為“川烏”；“菖蒲”“石菖蒲”統(tǒng)一為“菖蒲”等。

1.5、數(shù)據(jù)挖掘方法將篩選到的文獻處方中藥信息由雙人共同錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（traditional Chinese medicine inheritance support system，TCMISS）V2.5軟件 的“平臺管理系統(tǒng)”（中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所開發(fā)），并進行核對。運用TCMISS軟件，并利用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督熵層次聚類等統(tǒng)計藥物頻數(shù)，分析組方規(guī)律，發(fā)現(xiàn)新方，同時對所有藥物的四氣、五味、歸經(jīng)、功效進行頻次分析。

結(jié) 果

1、文獻整理結(jié)果

通過文獻檢索，在知網(wǎng)檢索到679篇，萬方265篇，維普181篇，中國生物醫(yī)學(xué)374篇，共檢索到中文文獻1 499篇。根據(jù)納入排除標準篩選，最終符合條件的文獻204篇，提取處方204首，中藥166味，中藥使用頻次共計2 552次。

2、用藥頻次分析

將204首處方錄入TCMISS軟件后，對166味中藥進行頻次分析，中藥的平均使用頻次為35次，大于平均使用頻次的高頻中藥共計24味，使用頻次前三的中藥分別為紅花、透骨草、伸筋草，見表1。以《中華人民共和國藥典》（2015年版第一部）［9］的中藥功效分類方法對166味中藥歸類，得到藥物類別14種，并對藥物從四氣、五味進行分析，見圖1、圖2。頻次前三的是活血化瘀藥、祛風(fēng)濕藥、補益藥，見表2。肝經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng)為頻次前三的歸經(jīng)，見表3。

表1 204首處方中治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的24味高頻中藥頻次分析結(jié)果

表3 166味治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎中藥的歸經(jīng)及頻次結(jié)果

圖1 166味治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎中藥的四氣分布

圖2 166味治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎中藥的五味分布

3、關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果分析

本研究通過TCMISS軟件對藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，效用性以支持度、置信度表示，設(shè)置支持度為20%，置信度為80%，共產(chǎn)生了常用兩味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則5條，常用三味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則21條，多為祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥、補益肝腎藥。其中伸筋草、透骨草、川烏、草烏、紅花、乳香聯(lián)系緊密。見圖3、表4。

表4 治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果（%）

圖3 治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

4、藥物聚類分析

運用TCMISS軟件進行用藥配伍規(guī)律分析，設(shè)置相關(guān)度為6，懲罰度為2，利用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督熵層次聚類等分析組方規(guī)律，探尋新方，演化出3味藥物核心組合10個，探尋到治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的新方組合5首，并建立新方藥物網(wǎng)絡(luò)圖。5首新方組合具體如下：新方組合1以草烏、川烏、桑寄生、生姜、澤蘭、杜仲六味具有祛風(fēng)濕、補肝腎、活血祛瘀的中藥為組合；新方組合2以冰片、丁香、芥子、茯苓、澤瀉五味具有開竅豁痰、溫中利水功效的藥物為組合。新方組合3以桑寄生、獨活、當(dāng)歸、紅花、蘇木、白芷具有補肝腎、祛風(fēng)濕、活血止痛的六味藥為組合。新方組合4以透骨草、伸筋草、海桐皮、土茯苓具有祛風(fēng)除濕、舒筋活血、散瘀消腫、解毒止痛等功效的四味中藥組成。新方組合5以川烏、馬錢子、姜黃、蘇木、生姜、白芷具有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒、活血止痛等功效的六味藥物組成。詳見表5、表6、圖4。

圖4 基于熵層次聚類中藥熏洗治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的新處方

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的藥物核心組合分析

表6 基于熵層次聚類中藥熏洗治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的新處方

討 論

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“痹證”“膝痹病”等范疇?！端貑枴っ}要精微論》云：“膝者，筋之府，屈伸不能，行則僂附，筋將憊矣”［10］；病位在關(guān)節(jié)、骨髓、筋膜與肌肉，而腎主骨生髓，肝主筋，脾主肌肉，故腎、肝、脾為本病的主要臟腑，加之風(fēng)寒濕邪或跌仆閃挫致使氣滯血瘀、痰濕痹阻，日久則脈絡(luò)失和而為?。?1］。多因年事漸高或勞作日久，而致肝腎不足、氣虛血瘀；或久病致瘀、瘀血夾雜風(fēng)寒濕熱等外邪，導(dǎo)致局部經(jīng)絡(luò)痹阻不通而發(fā)為此?。?2］。故對于本病的治療，應(yīng)以祛風(fēng)散寒、活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)，兼顧補益脾腎、柔肝養(yǎng)筋。中醫(yī)治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎方法多樣，不良反應(yīng)小，療效可靠，可以減輕疼痛和改善關(guān)節(jié)僵直，臨床常用治療主要有針灸、推拿、艾灸、中藥熏洗、中藥外敷、中藥內(nèi)服、浮針、火針等方法［13］。

中藥熏洗療法具有祛風(fēng)散寒、疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血、扶正祛邪的功效，可調(diào)整臟腑陰陽平衡［14］。正如吳師機在《理瀹駢文》提及：“外治之理，即內(nèi)治之理”。中藥熏洗是中醫(yī)外法的分支，廣泛運用于膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療，具有直達病所、胃腸道反應(yīng)小、安全性高的特點。中藥熏洗不僅發(fā)揮了中草藥的作用，又結(jié)合了物理溫?zé)嶙饔?，在促進膝關(guān)節(jié)血液循環(huán)，改善病變局部組織營養(yǎng)代謝，加快關(guān)節(jié)腔內(nèi)外體液循環(huán)等方面發(fā)揮了良好作用［15］，且局部的溫?zé)嶙饔糜旨铀倭怂幬锏奈諒亩a(chǎn)生協(xié)同作用?，F(xiàn)代研究表明中藥熏洗能夠使藥物透過皮膚深入筋骨肌肉，直達病所，且中藥熏蒸時蒸汽和熱效應(yīng)能使血管擴張，加速關(guān)節(jié)周圍血液循環(huán)，促進炎性致痛物質(zhì)的代謝，從而減輕疼痛［16-17］。也有研究顯示，中藥熏洗能刺激皮膚神經(jīng)末梢感受器，通過形成新的神經(jīng)系統(tǒng)反射，從而破壞原有的病理反射體系，達到緩解疼痛及改善癥狀的目的［18-19］。清代吳師機就曾提出“外治可與內(nèi)治并行，而能補內(nèi)治之不及”強調(diào)了中藥熏洗治療的有效性和運用的歷史［20-21］，為現(xiàn)代研究和運用提供了依據(jù)。

1、藥物頻數(shù)及現(xiàn)代藥理分析

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎以邪實為標，主要有風(fēng)寒濕邪、氣滯血瘀、痰濁痹阻，臟腑虛弱為本，主要以血虛、氣虛、陽虛為主，病位在腎、肝、脾；主要病因病機為肝脾腎三臟虧虛，加之風(fēng)寒濕侵襲或痰瘀阻滯。治療上補腎同時兼顧脾虛濕勝及肝虛血瘀，或益氣健脾祛濕，或疏肝養(yǎng)血化瘀［11］。藥物上多以祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥、補益藥為主。這與組方頻數(shù)的前10味是一致的，前10味中祛風(fēng)濕藥6味，占60%，活血化瘀藥3味，占30%。頻數(shù)首位使用的藥物紅花屬活血化瘀藥，性溫，味辛，歸肝、心經(jīng)，能活血通經(jīng)、散瘀止痛，紅花黃色素及紅花苷為主要有效成分，研究表明黃色素能夠抑制血小板激活因子（PAF）與受體的結(jié)合，從而具有良好的活血作用［22］，紅花也對銳痛及刺痛均具有顯著鎮(zhèn)痛的作用，并通過降低毛細血管的通透性，減少炎性滲出抑制炎性反應(yīng)［23］。高頻用藥透骨草屬祛風(fēng)濕藥，性溫，味辛、苦，歸肝腎經(jīng)，能祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)、活血止痛，實驗研究顯示透骨草能夠清除自由基而具有抗氧化的作用，能起到抗炎鎮(zhèn)痛的功效［24］。高頻用藥伸筋草性溫，味微苦、辛，歸肝脾腎經(jīng)，能祛風(fēng)濕、舒筋活絡(luò)屬祛風(fēng)濕藥，有實驗研究表明伸筋草的生物堿能改善大鼠關(guān)節(jié)滑膜病變，降低大鼠血清白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，能夠阻止關(guān)節(jié)軟骨的退變，并有著抗炎鎮(zhèn)痛的功效［25］。牛膝中含有皂苷類、甾酮類、多糖類、黃酮、有機酸、生物堿等化合物，在治療骨關(guān)節(jié)炎中有重要作用，其中牛膝總皂苷是牛膝的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用［26］。

166味藥物主要涉及到的藥性四氣五味，其中溫性藥占66.70%，辛味藥占40.96%，溫性藥能祛風(fēng)散寒、活血止痛，具有補益作用，適用于風(fēng)寒濕證、虛證；辛能散表邪、里寒、結(jié)滯，能行氣、行血，調(diào)氣機、通血脈；符合膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者肝脾腎不足、氣虛血瘀，或久病致瘀，瘀血夾雜風(fēng)寒濕熱病機特點。在歸經(jīng)方面，以肝、脾、腎為主?！鹅`樞·經(jīng)脈》記載“肝足厥陰之脈……上腘內(nèi)廉……”“脾足太陰之脈……上膝股內(nèi)前廉……”“腎足少陰之脈……出腘內(nèi)廉，上股內(nèi)后廉……”，從肝、脾、腎經(jīng)的循行路徑可以看出3條經(jīng)絡(luò)都經(jīng)過了膝關(guān)節(jié)，從經(jīng)絡(luò)的治療學(xué)來說“經(jīng)脈所過，治療所及”，所以肝經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)能治療膝關(guān)節(jié)疾病。膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)“痹癥”范疇，痹癥病位在筋骨，病性為肝腎虧虛，肝主筋，腎主骨，肝腎虛則筋骨痛［27］。肝主筋，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上講是人體的韌帶和筋膜，屬于筋的范疇，如果出現(xiàn)筋骨關(guān)節(jié)的病變，均與肝有密切關(guān)系；腎主骨、生髓，腎精充足，才能使骨髓充盈及促進血的化生，骨骼獲得充足的骨髓充養(yǎng)，才能強壯堅固。肝藏血，腎藏精，肝腎同源，精血互化；肝主筋，腎主骨，筋骨勁強是人體生長功能旺盛的表現(xiàn)，精虧則血少，血少則筋?。?8］。肝藏血是肝主筋的生理基礎(chǔ)，肝主筋是人體生長活動的功能基礎(chǔ)［29］。脾主肌肉，脾在體為肉，肌肉的營養(yǎng)靠脾運化水谷精微而得，若營養(yǎng)不足，則肌肉萎縮軟弱，無法發(fā)揮正常功能；所以“脾主肌肉”指的是脾管理人體一切肉質(zhì)組織的形態(tài)，肉質(zhì)組織的形態(tài)是其功能發(fā)揮的重要因素［30］。膝關(guān)節(jié)生理機能的正常與否與肝脾腎有著密切關(guān)系，肝脾腎的病變也會影響膝關(guān)節(jié)出現(xiàn)退行性改變、損傷或功能的損傷等。

2、藥物組合及作用機制分析

藥物組合規(guī)律的網(wǎng)絡(luò)展示可以看出，中藥熏洗治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎最核心的藥物是紅花、伸筋草、透骨草、乳香、川烏、草烏、威靈仙、當(dāng)歸、牛膝、艾葉、海桐皮、獨活、沒藥、川芎、桂枝、花椒。以藥測方，可知中藥熏洗治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎常用的方劑含有獨活寄生湯、小活絡(luò)丹、蠲痹湯。其中獨活寄生湯為祛濕劑，具有祛風(fēng)濕、止痹痛、益肝腎、補氣血之功效［31］，主治痹證日久，肝腎兩虛，氣血不足證，臨床以腰膝疼痛、痿軟，肢節(jié)屈伸不利，或麻木不仁為主要癥狀［32-33］。并有研究顯示獨活寄生湯可通過調(diào)控炎癥因子、促進軟骨細胞增殖分化、抑制軟骨基質(zhì)降解和抑制軟骨細胞凋亡等途徑在治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎上發(fā)揮作用［34-35］。獨活寄生湯可通過抑制膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者血清、關(guān)節(jié)液中細胞衍生因子1和其受體CXC4 mRNA的表達從而調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-3、MMP-13的分泌從而保護關(guān)節(jié)軟骨；可能通過調(diào)節(jié)TLR4∕NF-κB信號通路而影響誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、IL-6、TNF-α等炎癥相關(guān)因子表達從而對骨關(guān)節(jié)炎起到治療作用［36］。小活絡(luò)丹為治風(fēng)劑，具有祛風(fēng)除濕、化痰通絡(luò)、活血止痛之功效。主治風(fēng)寒濕痹證。臨床以肢體筋脈疼痛、麻木拘攣、關(guān)節(jié)屈伸不利、疼痛游走不定為主癥［37］。以上方均能祛風(fēng)除濕、化瘀通痹止痛，主治風(fēng)濕痰瘀、痹阻經(jīng)絡(luò)?？梢钥闯觯リP(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的治療主要以祛風(fēng)濕、止痹痛為主，兼以化瘀、補虛，即符合膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎“風(fēng)、寒、濕、瘀、虛”的致病特點，又體現(xiàn)了本病的治療以祛風(fēng)散寒、活血化瘀、補虛為主的用藥規(guī)律。

綜上所述，本研究基于TCMISSV2.5軟件對中藥熏洗治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎進行用藥規(guī)律分析，為臨床選方用藥提供依據(jù)，同時為中藥熏洗治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎優(yōu)化方案的產(chǎn)生奠定基礎(chǔ)，為臨床治療提供新的可選擇治療方案，并為后期研發(fā)臨床新藥提供參考價值。通過數(shù)據(jù)挖掘的方法，可有效發(fā)掘已有文獻的豐富內(nèi)涵，總結(jié)出更科學(xué)、規(guī)范、有效的中藥熏洗處方，為中藥熏洗的臨床運用和科學(xué)研究提供依據(jù)。再者對于中藥熏洗治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的作用機制缺乏有力的研究和相關(guān)數(shù)據(jù)支撐，且缺少基礎(chǔ)實驗的驗證，今后可繼續(xù)選取核心組方進一步進行相關(guān)作用機制和分子生物學(xué)的研究，且不同劑量的藥效仍需進一步深入研究。