亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        山豆根黃酮類成分藥理作用及機制研究進展

        2022-10-14 12:31:06傅月朦余登香王淑娜楊麗雅鄧中平
        中草藥 2022年19期
        關(guān)鍵詞:黃酮

        傅月朦,余登香,王淑娜,楊麗雅,鄧中平

        山豆根黃酮類成分藥理作用及機制研究進展

        傅月朦,余登香,王淑娜,楊麗雅,鄧中平*

        上海中醫(yī)藥大學 創(chuàng)新中藥研究院,上海 201203

        山豆根為豆科植物越南槐的干燥根和根莖,具有清熱解毒、消腫利咽的功效。生物堿是山豆根的主要活性成分和發(fā)揮藥效及毒性作用的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。除生物堿外,黃酮類成分也是山豆根的活性成分之一,具有抗腫瘤、抗炎及抗氧化、抗菌及抗病毒、抗心腦血管疾病等藥理作用。主要對山豆根黃酮類成分的化學特征、藥理作用及其機制的研究進展進行綜述,以期為山豆根黃酮成分的深入研究和開發(fā)利用提供參考。

        山豆根;山豆根酮;高麗槐素;三葉豆紫檀苷;槲皮素;芒柄花素;抗腫瘤;抗炎

        山豆根又名廣豆根,為豆科植物越南槐Gagnep.的干燥根和根莖,其味苦、性寒,入肺、胃經(jīng),是臨床上常用的一種中草藥,主要產(chǎn)于我國廣西、廣東、四川、湖南、江西和浙江等地。具有清熱解毒、消腫利咽的功效,臨床上常用于治療火毒蘊結(jié)、乳蛾喉痹、齒齦腫痛和口舌生瘡[1]。在《開寶本草》中就有記載“主解諸藥毒,止痛。消瘡腫毒,人及馬急黃發(fā)熱咳嗽,殺小蟲”。山豆根具有多種藥理作用,在臨床上不僅用于治療咽喉腫痛,也常用于惡性腫瘤如肝癌、肺癌、膀胱癌及子宮頸癌等的治療。近幾年,隨著研究的深入,黃酮類和生物堿類成分被發(fā)現(xiàn)都是山豆根中發(fā)揮藥效和毒性作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。黃酮類化合物是一類2個具有酚羥基的苯環(huán)通過中央3碳原子相互連結(jié)而成的天然酚類化合物,廣泛存在于自然界中,是中藥中主要的一類有效成分,大多以2-苯基色原酮為基本母核,具有多種生物學活性。黃酮類化合物在山豆根中的質(zhì)量分數(shù)為5.7 mg/g[2],具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒等作用。目前山豆根黃酮類化合物的研究多集中在提取方式和含量測定方面,關(guān)于其藥理作用及機制的報道較少,對其在臨床上的使用和后續(xù)研究產(chǎn)生一定的局限性。故本文綜述了從山豆根中得到黃酮類成分的化學特征,總結(jié)其藥理作用及機制的研究進展,以期為山豆根后續(xù)的開發(fā)提供參考。

        1 黃酮類成分的化學特征

        目前已從山豆根中分離出100多種黃酮類化合物,含有二氫黃酮、紫檀素、異黃酮、黃酮醇、查耳酮等[3-4]。其中二氫黃酮類化合物最多,主要有山豆根酮、山豆根色烯素、6,8-二異戊烯基-7,4′-二羥基黃酮、2′,4′,7-三羥基-6,8-雙(3-甲基-2-丁烯基)黃酮;紫檀素類主要有高麗槐素、三葉豆紫檀苷、懷槐紫檀素B、美迪紫檀素;異黃酮類主要有芒柄花素、金雀異黃素、染料木苷;黃酮醇類主要有槲皮素、槲皮苷、蘆??;查耳酮類主要有異甘草素、山豆根新色烯查耳酮等[5-10]。山豆根中黃酮類成分的化學結(jié)構(gòu)見圖1,具體信息見表1。

        圖1 山豆根中黃酮類成分的化學結(jié)構(gòu)

        表1 山豆根中的黃酮類成分

        Table 1 Flavonoids from Sophorae Tonkinensis Radix et Rhizoma

        編號化合物名稱取代基文獻 17,4′-二羥基黃酮R1=R3=R4=R5=R6=R8=R9=H, R2=R7=OH11 2牡荊素R1=β-D-Glu, R2=R4=R7=OH, R3=R5=R6=R8=R9=H12 3bayinR1=β-D-Glu, R2=R7=OH, R3=R4=R5=R6=R8=R9=H12 4sophoraflavone AR1=Glu-Glu-Rha, R2=R7=OH, R3=R4=R5=R6=R8=R9=H11 5sophoraflavone BR1=R3=R4=R5=R6=R8=R9=H, R2=OH, R7=O-β-D-Glu11 6黃芩苷R1=R5=R6=R7=R8=R9=H, R2=O-β-D-GlcA, R3=R4=OH13 7當藥黃素R1=R5=R6=R8=R9=H, R4=R7=OH, R2=OCH3, R3=O-β-D-Glu13 8槲皮素R1=R2=R4=R6=R9=R10=H, R3=R5=R7=R8=OH14 93,4′-二羥基-7-甲氧基黃酮R1=R2=R4=R5=R6=R7=R9=R10=H, R3=OCH3, R8=OH11 10桑黃素R1=R2=R4=R6=R7=R9=H, R3=R5=R8=R10=OH13

        續(xù)表1

        續(xù)表1

        編號化合物名稱取代基文獻 58美迪紫檀素R1=OH, R2=OCH325 59homopterocarpinR1=R2=OCH321 60demethylmedicarpinR1=R2=OH17 61美迪紫檀素-3-O-β-D-吡喃葡萄糖-6′′-乙酸酯R1=O-6-Ac-Glu, R2=OCH320 62(6αR,11αR)-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基美迪紫檀素R1=O-Glu, R2=OCH324 63三葉豆紫檀苷R1=R3=R4=H, R2=O-β-D-Glu14 64高麗槐素R1=R2=R3=R4=H14 65三葉豆紫檀苷-6′′-丙二酸酯R1=R3=R4=H, R2=O-6-O-malonyl-β-D-Glu14 66紫檀素R1=R3=R4=H, R2=CH314 67(6αR,11αR)-1-羥基-4-異戊烯基-高麗槐素R1=isoprenyl, R2=R4=OH, R3=H10 68(6αR,11αR)-2-羥基-3-甲氧基-1-異戊烯基-高麗槐素R1=H, R2=R3=OH, R4=isoprenyl20 69sophotokinR1=H, R2=OCH3, R3=OH, R4=isoprenyl25 70pterocarpinR1=OCH3, R2=R3=R4=R5=H 20 71lupinifolinR1=isoprenyl, R2=R4=OH, R3=R5=H20 722-(2′,4′-dihydroxy-phenyl)-8,8-dimethyl-10-(3-methyl-2-butenyl)-8H-pyre-ano[2,3-d]chro-man-4-one)R1=isoprenyl, R2=R3=H, R4=R5=OH10 73flemichin DR1=isoprenyl, R2=R4=R5=OH, R3=H 6 745-dehydroxylupinifolinR1=isoprenyl, R2=R3=R5=H, R4=OH17 75dehydromaackiainR=OH21 76flemichapparin BR=OCH321 77懷槐紫檀素BR=OH20 783-甲基懷槐紫檀素R=CH320 79山豆根色滿素R1=R3=isoprenyl, R2=H, R4=OH21 80山豆根黃酮HR1=isoprenyl, R2=R3=H, R4=C5H9O19 812-[(7′-hydroxy-2′,2′-dimethyl-2H-benzo-pyran)-C6′-yl]-7-hydroxy-8-(3-methyl-2-butenyl)chroman-4-oneR1=isoprenyl, R2=OH, R3=R4=H 3 82sophoratonin DR1=R3=isoprenyl, R2=OH21 83euchrenone a2R1=isoprenyl, R2=OH, R3=H22 84sophoratonin AR1=H, R2=R4=isoprenyl, R3=OH20 85sophoratonin BR1=isobutenyl, R2=R4=isoprenyl, R3=OH20 86(3S,4R)-4-羥基-7,4′-二甲氧基異黃酮-3′-O-β-D-葡萄糖苷R1=R4=OCH3, R2=H, R3=O-Glu23 877,2′-dihydroxy-4′-methoxy-isoflavanolR1=R2=OH, R3=H, R4=OCH316 88butesuperin AR1=OCH3, R2=H11 89butesuperin BR1=R2=OCH311 90山豆根黃酮M/NR1=R2=isoprenyl19 91山豆根黃酮O/PR1=R2=isoprenyl19 92山豆根黃酮KR1=isoprenyl, R2=OH19 932-{[2′-(1-hydroxy-1-methylethyl)-7′-(3-methyl-2-butenyl)-2′,3′-dihydro-benzofuran]-5′-yl}-7-hydr-oxy-8-(3-methyl-2-butenyl) chroman-4-oneR1=isoprenyl, R2=H26 94bolusanthin IVR1=OCH3, R2=OH, R3=H20 952-(2,4-dihydroxy-phenyl)-5,6-methy-lenedioxybenxofuranR1=OH, R2, R3=OCH2O20

        續(xù)表1

        2 藥理作用及機制

        山豆根醇提物中含有大量的黃酮類化合物,其中山豆根酮、高麗槐素、三葉豆紫檀苷、槲皮素以及芒柄花素在山豆根黃酮中含量較多,是其主要的活性單體成分[27],金雀異黃素、6,8-二異戊烯基-7,4′-二羥基黃酮、槲皮苷等單體化合物是其次要的活性單體成分。山豆根總黃酮以及單體化合物都具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒以及心腦血管保護等藥理活性。此外,山豆根總黃酮可保護胃腸道,還具有抗糖尿病作用,其單體化合物金雀異黃素對子宮內(nèi)膜具有保護作用。

        2.1 抗腫瘤作用及機制

        山豆根總黃酮及其單體化合物如槲皮素、三葉豆紫檀苷、高麗槐素、芒柄花素等都具有一定的抗腫瘤作用,主要通過誘導腫瘤細胞凋亡、調(diào)控腫瘤細胞周期、干擾腫瘤細胞信號傳導以及抑制腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮其抗腫瘤作用。

        2.1.1 誘導腫瘤細胞凋亡 細胞凋亡是一種由基因控制的細胞自主的有序死亡,涉及一系列基因的激活、表達以及調(diào)控等作用。槲皮素作為一種天然的黃酮類化合物可誘導腫瘤細胞凋亡[28]。Hashemzaei等[29]在體外實驗中測定9種腫瘤細胞在10、20、40、80、120 μmol/L槲皮素作用24、48、72 h后的存活率,結(jié)果顯示所有濃度的槲皮素都具有抑制作用,并且隨著孵育時間的延長,抑制作用也隨之增強。體內(nèi)實驗中,給荷瘤小鼠ip槲皮素,結(jié)果顯示荷瘤小鼠腫瘤體積減小,小鼠存活率增加。采用Annexin V-FITC/PI雙染法以及TUNEL法檢測細胞凋亡情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在4種腫瘤細胞系(結(jié)腸癌CT-26細胞、嗜鉻細胞瘤PC-12細胞、前列腺癌LNCaP和PC-3細胞)中,槲皮素通過誘導細胞凋亡而抑制腫瘤細胞的生長。

        山豆根黃酮可通過活化半胱氨酸天冬氨酸酶(cystein-asparate protease,Caspase),調(diào)控細胞凋亡相關(guān)基因發(fā)揮抗腫瘤作用。徐亞文等[30]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可有效活化Caspase-3/8/9以及DNA修復酶,下調(diào)B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma 2,Bcl-2)蛋白的表達以及抑制蛋白激酶B和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)信號通路,從而誘導多發(fā)性骨髓瘤NCI-H929細胞的凋亡。Lu等[31]發(fā)現(xiàn)三葉豆紫檀苷也可激活Caspase-3/9以及DNA修復酶,引起B(yǎng)cl-2/Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)表達水平發(fā)生變化,線粒體膜電位下降,從而誘導胃癌MKN45細胞發(fā)生凋亡。同時激活表皮生長因子(epithelial growth factor receptor,EGFR)信號通路,發(fā)現(xiàn)細胞凋亡率降低,提示三葉豆紫檀苷也能通過EGFR-絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)途徑誘導細胞凋亡。Sun等[32]實驗研究證明三葉豆紫檀苷可誘導結(jié)直腸癌HCT116和SW620細胞發(fā)生自噬依賴性凋亡,Western blotting檢測發(fā)現(xiàn)微管相關(guān)蛋白1A/1B輕鏈3表達升高,SQSTM-1蛋白表達降低。雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)磷酸化抑制細胞自噬,而腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)磷酸化可抑制mTOR磷酸化。實驗結(jié)果顯示三葉豆紫檀苷可加速AMPK磷酸化,促進細胞自噬。當使用自噬抑制劑抑制AMPK激活時,HCT116和SW620細胞凋亡結(jié)果發(fā)生逆轉(zhuǎn),初步證明了三葉豆紫檀苷可誘導細胞發(fā)生自噬性凋亡。蘇雯清等[33]研究發(fā)現(xiàn)高麗槐素可通過下調(diào)等基因的表達抑制鼻咽癌CNE1細胞的增長,促進細胞的凋亡。

        2.1.2 影響腫瘤細胞周期 細胞周期是體內(nèi)非常復雜的一個過程,可分為間期和分裂期,細胞周期也受機體調(diào)控的影響,細胞周期過程的中斷會導致細胞增殖和細胞凋亡之間的失衡,從而導致癌癥的發(fā)展。因而細胞周期也成為抗腫瘤藥物的靶點之一[34]。Wang等[35]用槲皮素處理卵巢癌SKOV-3細胞24 h后,50、100 μg/mL槲皮素可使SKOV-3細胞G2/M期細胞比例由10.81%增加到16.52%、32.35%;48 h后,50、100 μg/mL槲皮素可使SKOV-3細胞S亞群比例由22.01%增加到45.54%、50.35%,表明槲皮素可在24 h劑量相關(guān)性地引起SKOV-3細胞發(fā)生G2/M期阻滯,在48 h引起SKOV-3細胞發(fā)生S/G2期阻滯。同時使用槲皮素處理OVCAR-8細胞24、48 h后,發(fā)現(xiàn)均可引起OVCAR-8細胞的G1/S期阻滯。芒柄花素可通過下調(diào)乳腺癌細胞在G1/S期的細胞周期蛋白(cyclin)D1和cyclin E的蛋白及基因表達和上調(diào)和的基因和蛋白表達,從而導致乳腺癌細胞阻滯于G1期[36]。

        2.1.3 干擾腫瘤細胞信號轉(zhuǎn)導 細胞信號轉(zhuǎn)導是指細胞通過胞膜或胞內(nèi)受體感受信息分子的刺激,經(jīng)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)轉(zhuǎn)換,從而影響細胞生物學功能的過程。首先水溶性的信息分子與胞膜受體結(jié)合,啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導的級聯(lián)反應,將細胞外的信號跨膜轉(zhuǎn)導至胞內(nèi);然后脂溶性信息分子可進入胞內(nèi),與胞漿或核內(nèi)受體結(jié)合,通過改變靶基因的轉(zhuǎn)錄活性,誘發(fā)細胞特定的應答反應。蔡劍輝等[37]使用氧化偶氮甲烷聯(lián)合葡聚糖硫酸鈉誘導結(jié)腸炎性相關(guān)的結(jié)腸癌小鼠模型,用30、100 mg/kg槲皮素處理該模型,并且對部分因子進行檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與模型組相比,處理組中小鼠結(jié)腸組織中細胞核相關(guān)抗原的表達、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、γ干擾素、白細胞介素(interleukin,IL)-6、IL-17和信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)磷酸化水平顯著下降。表明槲皮素可通過抑制IL-6/STAT3通路的激活,抑制腫瘤細胞的惡性增殖。

        2.1.4 抑制腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移 侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的主要生物學特性,兩者是同一過程中的不同階段,侵襲是轉(zhuǎn)移的前奏,轉(zhuǎn)移是侵襲的結(jié)果。侵襲和轉(zhuǎn)移主要是指癌細胞侵犯和破壞細胞外基質(zhì)并從原發(fā)部位轉(zhuǎn)移到遠處器官形成繼發(fā)性癌灶的過程[38]?;|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)在細胞凋亡、免疫、遷移和血管生成等途徑中發(fā)揮著顯著的調(diào)節(jié)作用,這些基因的表達在大部分癌癥中均上調(diào)[39]。李宜鮮等[40]通過建立C57BL/6J小鼠Lewis肺癌模型,探究山豆根醇提物對Lewis肺癌小鼠的抗腫瘤作用,發(fā)現(xiàn)山豆根醇提物100、200、400 mg/kg組可不同程度降低血清中血管內(nèi)皮生長因子、缺氧誘導因子-1α、MMP-2、IL-10、IL-6的含量,升高IL-2、TNF-α、γ干擾素的含量。表明山豆根醇提物可通過有效抑制或提高相關(guān)基因的表達,從而抑制腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移以及腫瘤血管的生成。孫怡等[41]研究發(fā)現(xiàn)用5、10、20、40、50、100、120、140 μmol/mL槲皮素處理乳腺癌MDA-MB-231細胞24 h后,可劑量相關(guān)性地抑制腫瘤細胞增殖。細胞內(nèi)整合素β3(integrin β3)的蛋白表達以及MMP-2/9蛋白表達均降低,同時通過計算機虛擬對接也證實了槲皮素抑制MDA-MB-231細胞侵襲遷移的靶點為integrin β3,通過與integrin β3結(jié)合,下調(diào)MMP-2/9的表達,抑制MDA-MB-231細胞侵襲、遷移。

        2.2 抗炎及抗氧化作用

        炎癥是一個先天性的免疫過程,目的是為了抑制感染,激活適應性免疫,修復損傷組織,并使體內(nèi)恢復到平衡狀態(tài)[42]。研究表明,山豆根黃酮發(fā)揮抗炎作用可能是通過減少炎性細胞因子的產(chǎn)生與釋放,減少小膠質(zhì)細胞的激活,抑制核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號通路以及上調(diào)核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2)信號,同時還可通過抑制AMPK磷酸化間接抑制NF-κB信號通路。

        山豆根總黃酮可在人體腸道菌群中轉(zhuǎn)化為相應的苷元,增強其抗補體活性,抑制一氧化氮的產(chǎn)生,使山豆根總黃酮的抗炎活性增強[15]。同時現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),大部分黃酮類化合物單體如槲皮素、蘆丁、染料木素、芒柄花素等都可抑制促炎細胞因子的表達,從而達到抑制炎癥的目的[43-44]。王燕等[45]研究發(fā)現(xiàn)芒柄花素可通過抑制2型細胞因子的分泌發(fā)揮抗過敏性炎癥的作用。在異硫氰酸熒光素誘導的變應性接觸性皮炎小鼠模型中,采用芒柄花素在致敏初期進行ig預防給藥。與模型組相比,芒柄花素組的IL-4、IL-5和IL-9等細胞因子的水平顯著降低,這些因子是促進以2型免疫反應為主而導致的過敏性炎癥的主要因素。病理結(jié)果顯示芒柄花素組小鼠耳腫脹減輕,淋巴細胞浸潤顯著減少,提示芒柄花素在致敏初期具有較強的抑制過敏性炎癥的作用。

        神經(jīng)炎癥是多種神經(jīng)性退行性疾病如帕金森、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥等的主要機制之一。神經(jīng)炎癥過程是機體的一種自我防御機制,其中小膠質(zhì)細胞激活和神經(jīng)炎癥發(fā)病機制有關(guān)。研究顯示槲皮素可抑制脂多糖誘導的TNF-α和IL-1α的表達,降低小膠質(zhì)細胞的激活,抑制神經(jīng)炎癥的發(fā)生[46]。同時還可有效抑制脂多糖誘導的小膠質(zhì)細胞表達一氧化氮,這種作用是通過抑制NF-κB和誘導Nrf2/血紅素氧合酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)途徑來介導的,在脂多糖的應激作用下,槲皮素可進一步上調(diào)HO-1蛋白的表達[47]。

        山豆根中懷槐紫檀素B可抑制巨噬細胞中NF-κB和MAPK的激活,減少促炎因子一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)和環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的分泌,從而發(fā)揮抗炎的作用[48]。Chae等[6]利用脂多糖刺激巨噬細胞產(chǎn)生炎癥反應,對山豆根中黃酮類化合物6,8-二戊烯基-7,4′-二羥基黃烷酮的體外抗炎作用進行研究,結(jié)果顯示該化合物可抑制細胞中一氧化氮的產(chǎn)生,并下調(diào)TNF-α、IL-1β和IL-6的表達。同時還可通過抑制ERK1/2和NF-κB通路而發(fā)揮抗炎作用。金雀異黃素也可減輕由脂多糖誘導的炎癥反應[49]。由于肝臟首關(guān)效應,金雀異黃素在血漿中的濃度低于10 mmol/L,但金雀異黃素在1、5、10 mmol/L下可顯示出抗炎作用。金雀異黃素可降低脂多糖誘導的AMPK磷酸化水平,減少NF-κB通路的激活,同時還可抑制TNF-α和IL-6的過度表達。

        蘭艷素等[50]通過超聲提取得到山豆根總黃酮,采用1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl radical,DPPH)法測定山豆根總黃酮的自由基清除能力,結(jié)果顯示,隨著山豆根總黃酮質(zhì)量濃度的提高,其自由基清除能力也隨之增強。體外抗氧化實驗發(fā)現(xiàn),山豆根黃酮在6~30 mg/L時對超氧陰離子、羥基自由基、DPPH自由基的清除作用呈劑量相關(guān)性[51]。Eren-Guzelgun等[52]實驗表明,槲皮素和染料木苷及大豆苷元聯(lián)用時,可抑制染料木苷及大豆苷元在紅細胞中的促氧化作用,增強染料木苷及大豆苷元在微粒體中的抗氧化作用。

        2.3 抗菌及抗病毒作用

        山豆根黃酮類化合物具有一定的抑菌作用,對常見菌的抑制作用大小為金黃色葡萄球菌>沙門菌>志賀菌>枯草芽孢桿菌>大腸桿菌>酵母[51]。魏鑫等[9]對山豆根正丁醇部位進行進一步分離,并對所得到的單體化合物分別進行抑菌實驗。結(jié)果表明,山豆根正丁醇部位中的3個黃酮類化合物對糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌和白色念珠菌具有抑制作用,同時還發(fā)現(xiàn)2′,4′,7-三羥基-6,8-雙(3-甲基-2-丁烯基)黃酮和染料木苷對細菌的抑制作用具有選擇性。

        內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡易形成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激,槲皮素可調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激減弱細胞損傷。感染柯薩奇B3病毒后,可誘發(fā)病毒性心肌炎,導致心肌細胞損傷及凋亡。槲皮素可降低c-Jun端蛋白激酶(c-Junterminal kinase,JNK)磷酸化水平和下調(diào)Caspase-12、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白(glucose regulatory protein,GRP78)、GRP94、C/EBP同源蛋白(C/EBP-homologous protein,CHOP)蛋白的表達,這顯示槲皮素可能是通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激而減輕由柯薩奇B3病毒感染而引起的心肌細胞損傷[53]。呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)感染常會引起嬰幼兒呼吸疾病,熱休克蛋白70(heat shock protein 70,HSP70)在感染中也發(fā)揮著一定的作用。槲皮素可下調(diào)HSP70的蛋白表達影響由RSV感染引起的內(nèi)脂體和脂筏的形成,從而抑制RSV的增殖[54]。槲皮素和異槲皮苷可體外抑制水痘帶狀皰疹病毒和人巨細胞病毒的復制,并且沒有細胞毒作用。槲皮素和異槲皮苷可通過下調(diào)2種病毒的IE基因來抑制病毒裂解基因的表達和復制[55]。

        2.4 心腦血管保護作用

        心腦血管保護作用的機制主要是抗炎癥反應、保護血管、降低血壓以及抗動脈粥樣硬化等。非對稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)可誘導血管細胞發(fā)生炎癥反應,采用ADMA誘導人腦血管內(nèi)皮細胞(human brain microvascular endothelial cells,HBMECs)損傷模型,探討槲皮素對HBMECs損傷的保護作用。與對照組相比,槲皮素可提高HBMECs細胞活性,降低乳酸脫氫酶水平及提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子濃度,還可降低活性氧的產(chǎn)生,上調(diào)內(nèi)皮型NOS的表達,促進超氧化物歧化酶的釋放,從而減輕由ADMA引起的氧化應激。通過下調(diào)Bcl-2蛋白的表達和上調(diào)Bax蛋白的表達及Caspase-3的活性減少細胞凋亡。槲皮素還可抑制JNK和p38 MAPK磷酸化。因此槲皮素可能是通過調(diào)節(jié)JNK/p38MAPK信號通路緩解由于氧化應激引起的HBMECs細胞損傷[56]。

        金雀異黃素作為一種非選擇性酪氨酸激酶抑制劑,可與鎂離子聯(lián)合使用,提高血壓大鼠血管反應性、減少炎癥的發(fā)生、保護血管、降低血壓。對自發(fā)性高血壓大鼠給藥2周后,大鼠體內(nèi)超敏C蛋白和血管緊張素II含量降低,單核細胞趨化蛋白-1和血管性血友病因子在體內(nèi)水平升高[57]。動脈粥樣硬化是心血管疾病的常見病因,是一種慢性疾病。金雀異黃素具有抗動脈粥樣硬化的作用,采用脂多糖活化小鼠單核巨噬細胞RAW264.7細胞,金雀異黃素預處理RAW264.7細胞2 h后,并與脂多糖共孵育24 h。結(jié)果顯示,未使用金雀異黃素預處理組TNF-α、IL-6、COX-2以及NOS蛋白表達增加,金雀異黃素預處理后,可減少其蛋白表達,并促進RAW264.7細胞凋亡。同時構(gòu)建慢病毒介導的miR-21模型,慢病毒介導的miR-21上調(diào)模型可抑制脂多糖活化后CHOP、Caspase-3的表達,并降低RAW264.7細胞的凋亡率,慢病毒介導的miR-21下調(diào)模型與金雀異黃素具有協(xié)同作用,上調(diào)CHOP、Caspase-3的表達。表明金雀異黃素提高RAW264.7細胞的凋亡可能機制是下調(diào)miR-21,同時激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激作用,進一步發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用[58]。

        2.5 其他作用

        2.5.1 抗糖尿病作用 葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(glucose transporters 4,GLUT4)是一種糖轉(zhuǎn)運蛋白之一,GLUT4膜轉(zhuǎn)位可促進葡萄糖的吸收。山豆根醋酸乙酯提取物中也含有豐富的黃酮成分,其醋酸乙酯提取物可通過特異性激活AMPK通路,誘導AMPK磷酸化,促進GLUT4易位及提高2型糖尿病中的葡萄糖攝取。同時還可降低總膽固醇、三酰甘油以及游離脂肪酸,通過改善由糖尿病引起的肝臟脂肪變性和空泡程度,降低肝臟和胰腺的損傷[22]。山豆根酮也可促進GLUT4的易位,山豆根酮濃度在10 μmol/L以下時,GLUT4易位呈現(xiàn)出劑量相關(guān)性;濃度大于10 μmol/L時,GLUT4易位活性基本保持在2.7倍左右[10]。

        2.5.2 胃腸道作用 山豆根乙醇提取物可緩解由蓖麻油引起的小鼠腹瀉,同時使小鼠的排空指數(shù)減少,延長半固體糞便出現(xiàn)時間。其作用機制可能是通過減少促炎因子的釋放,產(chǎn)生抗炎作用,達到抗腹瀉的效果。山豆根乙醇提取物還可緩解由乙酰膽堿引起的空腸平滑肌收縮,且呈現(xiàn)濃度相關(guān)性,作用機制可能是通過非競爭性方式抑制L型鈣離子通道記憶阻斷M受體,從而緩解平滑肌的收縮[59]。

        2.5.3 子宮內(nèi)膜保護作用 金雀異黃素在不同濃度(0.01~50 μmol/L)下可促進子宮內(nèi)膜腺上皮HEEC細胞增殖,作用48 h時促增殖效果更為明顯。在2個不同濃度雌二醇的誘導下,金雀異黃素對HEEC細胞發(fā)揮出不同的作用。當雌二醇濃度為1×10?8mmol/L時,金雀異黃素在低濃度(0.01~1 μmol/L)下對HEEC細胞顯示出促增殖作用,雌激素受體(estrogen receptor,ER)α/ERβ值升高;在高濃度(10~50 μmol/L)下抑制HEEC細胞增殖,ERα/ERβ值下降。雌二醇濃度為1×10?6mmol/L時,不同濃度金雀異黃素均能抑制HEEC細胞增殖,同時ERα/ERβ值下降。說明金雀異黃素可通過促進HEEC細胞增殖改善子宮內(nèi)膜容受性,同時也可通過抑制HEEC細胞增殖而預防子宮內(nèi)膜過度增殖[60]。

        山豆根黃酮類化合物的藥理作用及機制見圖2。

        3 結(jié)語與展望

        山豆根中成分復雜,其活性成分除生物堿外,還有黃酮、多糖、皂苷、有機酸以及微量元素等成分。隨著實驗研究的不斷深入,山豆根中黃酮類化合物的藥理作用不斷被發(fā)現(xiàn),山豆根黃酮類化合物具有抗腫瘤、抗炎及抗氧化、抗菌及抗病毒等多種藥理作用,其部分單體成分目前正被應用于某些疾病的治療,在臨床應用方面有進一步發(fā)展的希望。但其作用機制研究尚不夠深入,生物利用度低,限制了它的應用和發(fā)展。黃酮類化合物的生物利用度低可能是由于肝臟的代謝作用,同時黃酮類化合物還受腸道細菌的影響,其藥動學信息及作用機制有待進一步研究。已有報道山豆根黃酮類成分可能存在的一些不良反應,山豆根酮在體外具有一定的肝細胞毒性,體內(nèi)實驗中可能由于其水溶性較差無明顯肝臟毒性,但其作用機制并不明確,因此,有關(guān)山豆根黃酮類成分的作用機制需要進一步闡明,以減少使用中的不良反應。

        圖2 山豆根黃酮類化合物的藥理作用及機制

        由于黃酮類化合物含有相同的骨架,其功能差異主要與取代基團有關(guān)。然而,關(guān)于它們的結(jié)構(gòu)和生物活性之間關(guān)系的研究很少。山豆根黃酮類單體成分具有良好的藥理活性,尤其在抗腫瘤方面有很大的應用前景,目前對于山豆根總黃酮的藥理作用和毒性及其機制研究較少,在后期的實驗研究中,應加強山豆根總黃酮的研究。由于山豆根總黃酮在體外也顯示出部分細胞毒性,可加強研究山豆根中總黃酮與總生物堿之間的協(xié)同作用或拮抗作用,為山豆根的全面探索提供參考,同時推動山豆根在臨床上的應用。

        利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

        [1] 中國藥典 [S]. 一部. 2020: 28.

        [2] 鄒玉龍, 張穎, 徐丹, 等. 山豆根中總黃酮的含量測定 [J]. 中國民族民間醫(yī)藥, 2016, 25(9): 13.

        [3] 周思雨, 陳金鵬, 劉志東, 等. 山豆根的化學成分和藥理作用的研究進展 [J]. 中草藥, 2021, 52(5): 1510-1521.

        [4] 李秋萍, 繆劍華, 宋志軍, 等. 山豆根非生物堿化學成分研究進展 [J]. 中國現(xiàn)代中藥, 2018, 20(9): 1169-1178.

        [5] 黃崢蕊. 基于有效性和安全性的中藥山豆根質(zhì)量控制方法研究 [D]. 西安: 西安理工大學, 2021.

        [6] Chae H S, Yoo H, Kim Y M,. Anti-inflammatory effects of 6,8-diprenyl-7,4′-dihydroxyflavanone fromon lipopolysaccharide-stimulated RAW264.7 cells [J]., 2016, 21(8): 1049.

        [7] 何常明, 陳道峰. 苦參和山豆根黃酮類成分及其生物活性的比較研究 [A]. // 第九屆全國藥用植物及植物藥學術(shù)研討會論文集 [C]. 北京: 中國植物學會, 2010: 42.

        [8] 陳影, 陳兩綿, 仝燕, 等. 山豆根藥理毒理研究進展 [J]. 中國中藥雜志, 2017, 42(13): 2439-2442.

        [9] 魏鑫, 張衛(wèi), 丁彩鳳, 等. 山豆根正丁醇部位化學成分及其抗菌活性研究 [J]. 廣西植物, 2021, 41(7): 1054-1060.

        [10] Yang X Z, Deng S H, Huang M,. Chemical constituents fromand their glucose transporter 4 translocation activities [J]., 2017, 27(6): 1463-1466.

        [11] 郭智. 基于UPLC-ESI-QTof的山豆根、苦參化學成分比較及柴胡不同提取方法柴胡皂苷a、d變化的研究 [D]. 北京: 北京協(xié)和醫(yī)學院, 2014.

        [12] Deng Y H, Xu K P, Zhou Y J,. A new flavonol from[J]., 2007, 9(1): 45-48.

        [13] Hou M Y, Hu W Z, Hao K X,. Flavonoids and phenolic acids from the roots ofGagnep [J]., 2020, 89: 104011.

        [14] He C M, Cheng Z H, Chen D F. Qualitative and quantitative analysis of flavonoids inby LC/MS and HPLC [J]., 2013, 11(6): 690-698.

        [15] Jin X, Lu Y, Chen S X,. UPLC-MS identification and anticomplement activity of the metabolites offlavonoids treated with human intestinal bacteria [J]., 2020, 184: 113176.

        [16] 李行諾, 閆海霞, 龐曉雁, 等. 山豆根中黃酮化學成分研究 [J]. 中國中藥雜志, 2009, 34(3): 282-285.

        [17] Luo G Y, Yang Y, Zhou M,. Novel 2-arylbenzofuran dimers and polyisoprenylated flavanones from[J]., 2014, 99: 21-27.

        [18] 隆金橋, 林華, 羊曉東, 等. 廣西山豆根化學成分的研究 [J]. 云南大學學報: 自然科學版, 2011, 33(1): 72-76.

        [19] 李行諾. 山豆根化學成分及其黃酮類化合物在電噴霧質(zhì)譜中的裂解規(guī)律研究 [D]. 沈陽: 沈陽藥科大學, 2009.

        [20] Yoo H, Chae H S, Kim Y M,. Flavonoids and arylbenzofurans from the rhizomes and roots ofwith IL-6 production inhibitory activity [J]., 2014, 24(24): 5644-5647.

        [21] Ahn J, Kim Y M, Chae H S,. Prenylated flavonoids from the roots and rhizomes ofand their effects on the expression of inflammatory mediators and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 [J]., 2019, 82(2): 309-317.

        [22] Huang M, Deng S H, Han Q Q,. Hypoglycemic activity and the potential mechanism of the flavonoid rich extract fromGagnep. in KK-Ay mice [J]., 2016, 7: 288.

        [23] Yang R Y, Lan Y S, Huang Z J,. Isoflavonoids from[J]., 2012, 48(4): 674-676.

        [24] Pan Q M, Zhang G J, Huang R Z,. Cytisine-type alkaloids and flavonoids from the rhizomes of[J]., 2016, 18(5): 429-435.

        [25] Xia W J, Luo P, Hua P,. Discovery of a new pterocarpan-type antineuroinflammatory compound fromthrough suppression of the TLR4/NF-κB/MAPK signaling pathway with PU.1 as a potential target [J]., 2019, 10(1): 295-303.

        [26] Li X N, Lu Z Q, Chen G T,. NMR spectral assignments of isoprenylated flavanones from[J]., 2008, 46(9): 898-902.

        [27] 袁文琳, 黃崢蕊, 肖思佳, 等. 山豆根黃酮類成分對斑馬魚的急性毒性研究 [J]. 中草藥, 2021, 52(10): 2978-2986.

        [28] 楊穎, 王蕓蕓, 蔣琦辰. 槲皮素藥理作用的研究進展 [J]. 特種經(jīng)濟動植物, 2020, 23(5): 24-28.

        [29] Hashemzaei M, Delarami Far A, Yari A,. Anticancer and apoptosis?inducing effects of quercetinand[J]., 2017, 38(2): 819-828.

        [30] 徐亞文, 鄒麗芳, 李菲. 槲皮素對多發(fā)性骨髓瘤的抗腫瘤作用及其相關(guān)機制 [J]. 中國實驗血液學雜志, 2020, 28(4): 1234-1239.

        [31] Lu X G, Ma J X, Qiu H F,. Anti-proliferation effects of trifolirhizin on MKN45 cells and possible mechanism [J]., 2016, 36(5): 2785-2792.

        [32] Sun D D, Tao W W, Zhang F,. Trifolirhizin induces autophagy-dependent apoptosis in colon cancer via AMPK/mTOR signaling [J]., 2020, 5(1): 174.

        [33] 蘇雯清, 楊曉男, 何文棟, 等. 高麗槐素對鼻咽癌CNE1細胞增殖、遷移、凋亡的影響及機制 [J]. 廣西醫(yī)科大學學報, 2021, 38(2): 258-264.

        [34] Tang Y Q, Jaganath I B, Sekaran S D.spp. induces selective growth inhibition of PC-3 and MeWo human cancer cells through modulation of cell cycle and induction of apoptosis [J]., 2010, 5(9): e12644.

        [35] Wang Y F, Han A, Chen E,. The cranberry flavonoids PAC DP-9 and quercetin aglycone induce cytotoxicity and cell cycle arrest and increase cisplatin sensitivity in ovarian cancer cells [J]., 2015, 46(5): 1924-1934.

        [36] 周瑞娟, 陳紅風, 葉媚娜, 等. 芒柄花素對不同亞型乳腺癌細胞周期基因和蛋白表達的影響 [J]. 藥物評價研究, 2016, 39(3): 362-366.

        [37] 蔡劍輝, 任約翰, 厲金雷, 等. 槲皮素調(diào)控白細胞介素-6/信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3信號通路在結(jié)腸炎性相關(guān)結(jié)腸癌小鼠模型的機制研究 [J]. 中國藥物與臨床, 2020, 20(6): 896-899.

        [38] Wan G Q, Liu Y H, Zhu J,. SLFN5 suppresses cancer cell migration and invasion by inhibiting MT1-MMP expression via AKT/GSK-3β/β-catenin pathway [J]., 2019, 59: 1-12.

        [39] Gobin E, Bagwell K, Wagner J,. A pan-cancer perspective of matrix metalloproteases () gene expression profile and their diagnostic/prognostic potential [J]., 2019, 19(1): 581.

        [40] 李宜鮮, 魏華琳. 山豆根乙醇提取物對Lewis肺癌小鼠的抗腫瘤作用 [J]. 陜西中醫(yī)藥大學學報, 2021, 44(3): 86-91.

        [41] 孫怡, 顧君. 槲皮素抑制乳腺癌細胞遷移侵襲及分子機制研究 [J]. 中國中藥雜志, 2015, 40(6): 1144-1150.

        [42] Broom L J, Kogut M H. Inflammation: friend or foe for animal production? [J]., 2018, 97(2): 510-514.

        [43] Spagnuolo C, Moccia S, Russo G L. Anti-inflammatory effects of flavonoids in neurodegenerative disorders [J]., 2018, 153: 105-115.

        [44] 顧民華, 洪文, 唐傳其, 等. 芒柄花素保護前腦缺血再灌注損傷中的血腦屏障并抑制神經(jīng)炎癥 [J]. 暨南大學學報: 自然科學與醫(yī)學版, 2015, 36(1): 34-39.

        [45] 王燕, 陶羽, 王曉鈺, 等. 芒柄花素抑制小鼠Th2型變應性接觸性皮炎的機制分析 [J]. 中國實驗方劑學雜志, 2016, 22(10): 88-91.

        [46] Li Y, Yao J Y, Han C Y,. Quercetin, inflammation and immunity [J]., 2016, 8(3): 167.

        [47] Sun G Y, Chen Z H, Jasmer K J,. Quercetin attenuates inflammatory responses in BV-2 microglial cells: Role of MAPKs on the Nrf2 pathway and induction of heme oxygenase-1 [J]., 2015, 10(10): e0141509.

        [48] Chae H S, Yoo H, Choi Y H,. Maackiapterocarpan B fromsuppresses inflammatory mediators via nuclear factor-κB and mitogen-activated protein kinase pathways [J]., 2016, 39(2): 259-266.

        [49] Ji G Y, Zhang Y P, Yang Q H,. Genistein suppresses LPS-induced inflammatory response through inhibiting NF-κB following AMP kinase activation in RAW 264.7 macrophages [J]., 2012, 7(12): e53101.

        [50] 蘭艷素, 王愛東, 牛江秀. 廣豆根總黃酮的超聲提取工藝及抗氧化活性 [J]. 中成藥, 2016, 38(3): 698-702.

        [51] 蔡錦源, 韋坤華, 熊建文, 等. 山豆根黃酮的提取及抗氧化抑菌活性 [J]. 精細化工, 2017, 34(3): 285-293.

        [52] Eren-Guzelgun B, Ince E, Gurer-Orhan H.antioxidant/prooxidant effects of combined use of flavonoids [J]., 2018, 32(12): 1446-1450.

        [53] 徐巧玲, 謝建達, 徐志峰, 等. 槲皮素通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激減輕病毒性感染引起的心肌細胞損傷 [J]. 中國老年學雜志, 2021, 41(9): 1933-1936.

        [54] 邱艷, 周曉蕾, 桂碧玉, 等. 槲皮素抑制呼吸道合胞病毒的作用研究 [J]. 國際病毒學雜志, 2020, 27(5): 372-376.

        [55] Fanunza E, Iampietro M, Distinto S,. Quercetin blocks Ebola virus infection by counteracting the VP24 interferon-inhibitory function [J]., 2020, 64(7): e00530-e00520.

        [56] 任錕, 李彥杰, 邢若星, 等. 槲皮素對非對稱性二甲基精氨酸誘導損傷的腦血管內(nèi)皮細胞的保護作用及其機制研究 [J]. 中國腦血管病雜志, 2019, 16(2): 82-88.

        [57] 李曉黎, 王磊, 劉璐, 等. 鎂離子聯(lián)合金雀異黃素對自發(fā)性高血壓大鼠血壓的影響 [J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學進展, 2018, 18(16): 3032-3035, 3178.

        [58] 向麗萍, 叢麗, 張勇, 等. 金雀異黃素調(diào)控miR-21表達促進LPS活化的RAW264.7細胞凋亡 [J]. 藥學學報, 2019, 54(2): 281-287.

        [59] 張建武, 鄭茹丹, 梅雪, 等. 山豆根乙醇提取物對小鼠蓖麻油性腹瀉及對兔離體空腸平滑肌的影響 [J]. 川北醫(yī)學院學報, 2020, 35(5): 749-753, 801.

        [60] 范夢騰, 薛曉鷗, 劉小麗. 金雀異黃素對子宮內(nèi)膜細胞增殖和子宮內(nèi)膜容受性影響 [J]. 遼寧中醫(yī)藥大學學報, 2021, 23(11): 20-24.

        Research progress on pharmacological effects and mechanisms of flavonoids fromet

        FU Yue-meng, YU Deng-xiang, WANG Shu-na, YANG Li-ya, DENG Zhong-ping

        Innovation Research Institute of Traditional Chinese Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China

        Shandougen (et) is collected from dry roots and rhizomes ofwhich has the effect of clearing heat and detoxifying swelling and benefiting pharynx. Alkaloids are the main active components and main material basis for the pharmacodynamic and toxic effects ofet. In addition to alkaloids, flavonoids are also one of the active components ofet, with antitumor, anti-inflammation, anti-oxidation, anti-bacterial, anti-virus, anti-cardiovascular diseases and other pharmacological effects. Research progress on chemical constituents, pharmacological effects and mechanisms of flavonoids frometwere mainly summarized in this paper, in order to provide a reference for further studies, development and utilization of flavonoids fromet.

        et; sophorone; maackiain; trifolirhizin; quercetin; formononetin; antitumor; anti-inflammation

        R282.710.5

        A

        0253 - 2670(2022)19 - 6234 - 11

        10.7501/j.issn.0253-2670.2022.19.029

        2022-06-20

        國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(2015ZX09501004-002-002)

        傅月朦(1995—),女,碩士研究生,從事中藥抗腫瘤作用研究。E-mail: f18756391656@163.com

        鄧中平(1965—),博士生導師,主要從事中藥藥效與毒性物質(zhì)基礎(chǔ)及作用研究。Tel: (021)51322401 E-mail: dengzpcn@163.com

        [責任編輯 崔艷麗]

        猜你喜歡
        黃酮
        不同桑品種黃酮含量測定
        桑黃黃酮的研究進展
        一測多評法同時測定腦心清片中6種黃酮
        中成藥(2018年11期)2018-11-24 02:57:00
        HPLC法同時測定固本補腎口服液中3種黃酮
        中成藥(2017年8期)2017-11-22 03:19:40
        MIPs-HPLC法同時測定覆盆子中4種黃酮
        中成藥(2017年10期)2017-11-16 00:50:13
        DAD-HPLC法同時測定龍須藤總黃酮中5種多甲氧基黃酮
        中成藥(2017年4期)2017-05-17 06:09:50
        正交法優(yōu)化王不留行中王不留行黃酮苷的超聲提取工藝
        黃酮抗癌作用研究進展
        瓜馥木中一種黃酮的NMR表征
        UV法和HPLC法測定甘草總黃酮混懸液中總黃酮和查爾酮含量
        大又大又粗又硬又爽少妇毛片| 国产人在线成免费视频| 国产乱人视频在线看| 国产av大片在线观看| 国产91精品在线观看| 黄页国产精品一区二区免费| 久久久麻豆精亚洲av麻花| 18禁黄网站禁片免费观看女女| 欧美老肥妇做爰bbww| 亚洲国产日韩精品一区二区三区| 亚洲 欧美 国产 制服 动漫| 99精产国品一二三产品香蕉| 产国语一级特黄aa大片| 国产精品国产三级国产AvkTV| 久久精品国产亚洲av成人擦边 | 免费无码又黄又爽又刺激| 无码中文字幕加勒比一本二本| 亚洲精品美女自拍偷拍| 一本色道久久综合狠狠躁中文| 青青草视频免费在线播放| 十八禁视频在线观看免费无码无遮挡骂过| 人妻av中文字幕久久| 强奷乱码中文字幕| 国产99r视频精品免费观看| 黄色网页在线观看一区二区三区| av在线免费观看麻豆| 男女做爰高清免费视频网站| 久久亚洲av永久无码精品| 青青青草国产熟女大香蕉| 色婷婷久久精品一区二区| 中文字幕在线精品视频入口一区| 亚洲av永久无码精品秋霞电影影院| 51精品视频一区二区三区| 精品黑人一区二区三区| 国产免费观看久久黄av麻豆| 深夜福利啪啪片| 99国内精品久久久久久久| 亚洲欧美日韩国产综合久| 一区二区三区日本视频| 狠狠躁日日躁夜夜躁2020| 午夜片无码区在线|