林琪琪 關(guān)世榮 吳盛

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國(guó)南方和東南亞地區(qū)較為常見(jiàn)的頭頸部癌癥。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)，2020 年全球NPC 新發(fā)病例數(shù)超過(guò)13 萬(wàn)，其中約47.7%的患者發(fā)生在中國(guó)，放射治療是早期NPC 主要治療方式，5 年生存率可高達(dá)90%以上[1-2]，然而，由于大多數(shù)NPC 患者確診時(shí)已出現(xiàn)局部晚期，放療治療晚期患者效果并不令人滿(mǎn)意[3]。但NPC 具有明顯的化學(xué)敏感性，對(duì)于局部晚期NPC 患者來(lái)說(shuō)，化療具有明顯的優(yōu)勢(shì)，目前，順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶作為NPC 標(biāo)準(zhǔn)化療方案而被廣泛應(yīng)用，但其強(qiáng)大的毒性也限制其臨床進(jìn)一步應(yīng)用。大量研究表明，順鉑具有很強(qiáng)的腎毒性和耳毒性，還可引起嚴(yán)重的口腔黏膜炎，故需要選擇具有更好抗腫瘤作用和更低低毒性的替代化療方案[4-5]。奈達(dá)鉑（Nedaplatin，NDP）是日本開(kāi)發(fā)的第二代鉑絡(luò)合物，用于緩解順鉑的副作用，包括消化系統(tǒng)癥狀和腎毒性，并增強(qiáng)其抗腫瘤作用。在臨床實(shí)踐中，有研究提出NDP 比順鉑（CDDP）治療鱗狀細(xì)胞癌更有效，并且不會(huì)引起嚴(yán)重的消化系統(tǒng)癥狀或腎毒性[6]。近年來(lái)，紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)藥物在治療頭頸癌治療中優(yōu)勢(shì)日漸明顯[7-9]，但基于奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇化療方案對(duì)NPC 的結(jié)果的研究很少。因此，本研究旨在探討奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇治療局部晚期鼻咽癌的臨床價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年9 月-2020 年8 月在陽(yáng)江市人民醫(yī)院接受化療的80 例晚期鼻咽癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)文獻(xiàn)[10]中UICC NPC 分期第7 版，均經(jīng)病理學(xué)及MRI 診斷為晚期鼻咽癌，病理分型均為非角化癌，臨床分期均為Ⅲ期或ⅣA 期或ⅣB 期。（2）均有1 個(gè)或以上可測(cè)量病灶；（3）功能狀態(tài)評(píng)分（performance status，PS）≤2 分：（4）均無(wú)化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有其他惡性腫瘤，或近期接受過(guò)放化療；（2）有轉(zhuǎn)移病灶；（3）依從性較差，不能配合治療及定期復(fù)查。將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀(guān)察組，每組40 例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究過(guò)程均獲得患者本人及其家屬同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 兩組均同步進(jìn)行化療，對(duì)照組采用經(jīng)典的DPF 治療方案進(jìn)行治療，即治療第1 個(gè)療程第1 天靜脈滴注順鉑（生產(chǎn)廠(chǎng)家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：6 mL∶30 mg）50 mg/m2，多西他賽（生產(chǎn)廠(chǎng)家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183209，規(guī)格：1 mL∶20 mg）75 mg/m2，第1～5 天給予氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠(chǎng)家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格：10 mL∶0.25 g）550 mg/m2，滴注時(shí)間不得少于6～8 h，為防止治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少、中性粒細(xì)胞減少，對(duì)照組化療前需口服地塞米松，預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子，并在第2 個(gè)療程將多西他賽滴注劑量改為65 mg/m2。觀(guān)察組采用TPF 治療方案：治療第1 天給予紫杉醇（生產(chǎn)廠(chǎng)家：南京綠葉制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030357，規(guī)格：30 mg）135 mg/m2，奈達(dá)鉑（生產(chǎn)廠(chǎng)家：先聲藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030884，規(guī)格：10 mg）80 mg/m2，每三周一次，氟尿嘧啶同對(duì)照組，為防止紫杉醇嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，觀(guān)察組患者接受化療前可口服地塞米松，靜脈注射雷尼替丁，所有患者均以21 d 為1 個(gè)治療周期，連續(xù)治療3 個(gè)周期。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn)（1）近期療效。治療3 個(gè)月后依據(jù)WHO 關(guān)于實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.0 版），完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶完全消失，并維持4 周以上；部分緩解（PR）：所有目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑總和小于30%以上；疾病穩(wěn)定（SD）：介于PR 與PD 之間；疾病進(jìn)展（PD）：出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶，或目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑總和增大20%以上，以客觀(guān)緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）評(píng)估療效。ORR=CR+PR；DCR=CR+PR+SD。（2）不良反應(yīng)。參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究院的（National Cancer Institute-common Toxicity Criteria，NCI-CTC）3.0 版抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)，評(píng)價(jià)兩組化療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。（3）生存情況。依據(jù)患者納入本研究的時(shí)間，對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)日期截至2021 年12 月1 日，以化療開(kāi)始至復(fù)查發(fā)現(xiàn)PD 或因腫瘤而致死亡為止。應(yīng)用Kaplan-Meier 分析生存時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料用（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，兩組的差異采用χ2檢驗(yàn)，應(yīng)用Kaplan-Meier 方法分析患者生存情況，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組，男29 例，女11 例；年齡34～71 歲，平均（51.22±4.31）歲；TNM 分期：Ⅲ期25 例，Ⅳ期15 例；PS 評(píng)分（1.02±0.04）分。觀(guān)察組，男24 例，女16 例；年齡33～68 歲，平均（51.01±3.85）歲；TNM 分期：Ⅲ期25 例，Ⅳ期15 例；PS 評(píng)分（1.03±0.03）分。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床治療效果比較 治療3 個(gè)月后，觀(guān)察組ORR、DCR 均高于對(duì)照組，但兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組腹瀉、惡心嘔吐、肝功能損害、腎功能損害發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但對(duì)照組白細(xì)胞減少、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少及口腔黏膜炎發(fā)生率均高于觀(guān)察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

表2（續(xù)）

表2（續(xù)）

2.4 兩組生存結(jié)果比較 對(duì)照組中位生存時(shí)間28 個(gè)月；觀(guān)察組中位生存時(shí)間32 個(gè)月。兩組中位生存時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖1。

圖1 兩組生存時(shí)間比較

3 討論

NPC 是一種起源于鼻咽上皮的上皮癌，發(fā)病率為耳鼻喉惡性腫瘤之首，在東亞和東南亞非常流行，尤其是在華南地區(qū)，且男性鼻咽癌的發(fā)病率高于女性，鼻咽癌大多對(duì)放射治療具有中度敏感性，故放射治療是鼻咽癌的首選治療方法[11-13]。但對(duì)于分化程度較低，病程較晚以及放療后復(fù)發(fā)的患者，化療是不可或缺的治療手段[14]。目前，DPF 方案是Ⅲ～Ⅳ期NPC 標(biāo)準(zhǔn)化療方案，如果患者有禁忌證，不能耐受順鉑，可用卡鉑代替順鉑[15]。在一項(xiàng)單中心隨機(jī)試驗(yàn)比較了卡鉑與順鉑治療效果，結(jié)果顯示，兩組的生存結(jié)果相似，但順鉑組的腎毒性、白細(xì)胞減少和貧血率較高，而卡鉑組的血小板減少率較高[16]。隨著醫(yī)療水平不斷提高，醫(yī)療模式也在從以疾病治療為中心向以患者為中心轉(zhuǎn)變，故NPC 治療方案的選擇應(yīng)在治療有效性的基礎(chǔ)上，減少藥物引起的毒性反應(yīng)，最大限度提升患者依從性，在一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)中顯示，對(duì)于Ⅲ～ⅣB 期NPC 患者，奈達(dá)鉑為基礎(chǔ)的同步放化療與順鉑、卡鉑為基礎(chǔ)的同步放化療治療的患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）相當(dāng)，但不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低[17]。紫杉醇是一種紫杉烷類(lèi)植物產(chǎn)品，是最常用的廣譜抗癌藥物之一，已被批準(zhǔn)用于治療各種癌癥，超敏反應(yīng)是基于紫杉醇的治療中的重要不良事件[18]，而脂質(zhì)體紫杉醇是一種用脂質(zhì)體包裹的紫杉醇新藥，不僅可以有效提高紫杉醇的溶解度，延長(zhǎng)其在體內(nèi)作用，還可以顯著降低超敏反應(yīng)，有研究表明脂質(zhì)體紫杉醇的應(yīng)用與常規(guī)紫杉醇的生存率相當(dāng)，但3～4 級(jí)白細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥的患病率較低[19-20]。在局部晚期鼻咽癌患者中，基于脂質(zhì)體紫杉醇的TPF 方案可能是基于多西他賽的化療方案的替代治療策略?；诖?，本研究在標(biāo)準(zhǔn)的DPF 化療方案進(jìn)行改良，以NDP 代替順鉑，以脂質(zhì)體紫杉醇代替多西他賽，結(jié)果顯示，兩組近期臨床治療效果及生存情況均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但觀(guān)察組在白細(xì)胞減少、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少及口腔黏膜炎發(fā)生率均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

綜上所述，奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇治療NPC 與標(biāo)準(zhǔn)化療方案有相近的近期療效和中位生存時(shí)間，可以基于此探索對(duì)于晚期NPC 更加合理的放化療治療、單獨(dú)誘導(dǎo)治療或其他方法聯(lián)合治療，進(jìn)而進(jìn)一步改善晚期NPC 患者的生存質(zhì)量。